Чем заменить ингибиторы протонной помпы. Ингибиторы протонной помпы: несколько вопросов по теории и практике

С.В. Бельмер

Снижение желудочной секреции является одной из ключевых задач терапии при т.н. кислотозависимых состояниях: язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, хроническом гастрите, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Для реализации данной задачи используются антацидные препараты, нейтрализующие кислоту в просвете желудка, и антисекреторные — тормозящие продукцию соляной кислоты.

История применения антисекреторных средств насчитывает не одно столетие, однако реальный всплеск их разработки и применения приходится на последние сто лет, что обусловлено как расцветом фармацевтических технологий, так и ростом распространенности перечисленных выше заболеваний.

Первоначально это были растительные препараты, алкалоиды которых обладают холинолитическими свойствами. Атропин (содержащийся в ряде растений) и родственный ему платифиллин являются неселективными М-холинолитиками, т.е. блокируют как М 1 -, так и М 2 -холинорецепторы на поверхности париетальных клеток желудка, продуцирующих соляную кислоту. В отличие от них пирензепин является селективным антагонистом М 1 -холинорецепторов и избирательно тормозит секрецию кислоты и пепсина, находящуюся под контролем блуждающего нерва. М-холинолитики обладают, в целом, невысокой антисекреторной активностью, однако могут быть показаны при умеренно повышенной желудочной секреции, особенно у лиц с ваготонией. Важной особенностью селективных препаратов этой фармакологической группы является то, что в отличие от неселективных препаратов они не обладают многими побочными эффектами последних и не вызывают гипергастринемию.

В начале двадцатого века физиолог Henry Dale и химик George Barger, изучая физиологические эффекты спорыньи, обнаружили неизвестное действующее начало, в дальнейшем идентифицированное как бета-имидазолил-этиламин и позже получившее наименование «гистамин» (в 1936 г. Henry Dale за серию исследований в этой области был удостоен Нобелевской премии). Первое упоминание термина «гистамин» относится к 1913 г. в связи с публикацией в Journal of Chemistry (CIV). Интенсивно изучая в 1910-1927 гг. роль гистамина в организме, Henry Dale первоначально совершенно не уделял внимания его влиянию на желудок.

Открытие просекреторных эффектов гистамина принадлежит ученику И.П. Павлова Льву Попельскому, работавшему после 1901 г. в военной бактериологической лаборатории в Москве и позже в качестве профессора фармакологии в Лембергском университете. 28 октября 1916 г. Л. Попельский после подкожного введения бета-имидазолил-этиламина собаке с фистулой желудка впервые обнаружил значительное усиление желудочной секреции и сделал предположение, что бета-имидазолил-этиламин оказывает прямое действие на железы желудка. Первая Мировая война помешала своевременному опубликованию этих результатов, и соответствующая статья увидела свет только в 1920 г., а в 1930 г. Henry Dale и соавт. в эксперименте на животных установили соответствие между усилением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка. С этого момента можно говорить о клиническом понимании роли гистамина в регуляции желудочной секреции.

Гистамин действует на специфические Н 2 -рецепторы на мембране париетальных клеток, стимулируя желудочную секрецию. Наиболее важным источником гистамина в слизистой оболочке желудка являются Ecl-клетки, которые в свою очередь находятся под контролем холинергических влияний, т.е. в ряде физиологических ситуаций являются посредниками между блуждающим нервом и париетальной клеткой.

Первые антигистаминные препараты появились в 1950-х годах, однако долгое время все разрабатываемые препараты не оказывали влияния на желудочную секрецию. Лишь в 1972 г. James Black, фармаколог, работавший на фирме Smith Kline and French в Welwyn Garden City (Англия), протестировав около 700 химических соединений, объявил, что соединение буримамид, содержащее имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы желудка, не влияя на Н 1 -рецепторы, расположенные на многих клетках организма вне желудка. Эти рецепторы, позже обнаруженные не только в желудке, были названы Н 2 -рецепторами. Буримамид ингибировал как пентагастрин-, так и гистамин-стимулированную желудочную секрецию, что позволило определить гистамин в качестве конечного звена в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н 2 -рецепторов и дальнейшую разработку лекарственных средств, их блокирующих, James Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии. Так началась история блокаторов Н 2 -рецепторов гистамина или, как их чаще всего называют, просто Н 2 -блокаторов.

Препаратом 1-го поколения данной группы лекарственных средств явился циметидин, мощный антисекреторный препарат, обладающий, однако, значительным числом серьезных побочных эффектов. Следующим стал препарат 2-го поколения ранитидин, более эффективный и достаточно безопасный. Дальнейшая модификация молекулы привела к синтезу фамотидина, еще более эффективного препарата с минимальным числом нежелательных эффектов. Н 2 -блокаторы 4-го и 5-го поколений, низатидин и роксатидин , не нашли широко применения: во всем мире в основном используются препараты второй и третьей генерации. Препараты 3-го поколения можно обоснованно считать средствами с высокой приемлемостью (т. к. принимаются один раз в сутки на ночь) и хорошим соотношением цена/эффективность.

Интенсивное исследование механизмов желудочной секреции привело к открытию т.н. «протонного насоса». В 1973 г. A. Ganser и J. Forte, изучая кислотопродуцирующие клетки лягушки-быка, открыли H + -K + -АТФазу, существующую также в париетальных клетках млекопитающих и человека и обеспечивающую секрецию кислоты. Фермент H + -K + -АТФаза получил название протонного насоса (помпы) и представляет собой гетеродимер с каталитической (альфа) субъединицей, состоящей примерно из 1000 аминокислот, и гликозилированной (бета) субъединицы из 300 аминокислот. Будучи фосфорилазой, он гидролизует АТФ, обеспечивая ионный обмен внутриклеточного H + на внеклеточный K + . Концентрация K + в непосредственной близости с протонным насосом является важным условием, определяющим ее активность: при отсутствии доступного калия система работать не будет. Калий же поступает в просвет желудка специализированной транспортной системой, переносящей его в виде хлорида. Таким образом, возврат калия внутрь клетки обеспечивает секрецию соляной кислоты.

H + -K + -АТФаза локализуется в цитоплазматических тубуловезикулах, но при стимуляции париетальной клетки перемещается к микроворсинкам секреторных канальцев париетальной клетки.

Ингибиторы Н + -К + -АТФазы, или ингибиторы протонной помпы (PPI — Pump Inhibitors), стали новой группой препаратов, блокирующих образование соляной кислоты на уровне мембраны париетальных клеток, оказавшись на вершине всех антисекреторных средств как в отношении эффективности, так и безопасности. В 1974 г. был синтезирован первый опытный образец препаратов этой группы, в 1975 появился первый промышленный образец — тимопразол, а в 1979 г. был синтезирован омепразол (Losec, Лосек). В настоящее время в семейство ингибиторов протонного насоса входит несколько препаратов пяти поколений — омепразол (Лосек, Омез и др.), лансопразол (Ланзап), пантопразол (Зипантола), рабепразол (Париет), эзомепразол (Нексиум). Последний является оптическим S-изомером омепразола, что придает ему метаболическую устойчивость. Все эти препараты могут в течение 24 часов контролировать выделение соляной кислоты, независимо от вида стимуляции, к ним не вырабатывается толерантность, после их отмены не развивается синдром «рикошета», нет каких-либо выраженных побочных эффектов при приеме. Поэтому эти препараты были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме в 1988 г. Однако изолированное применение столь мощных препаратов не гарантировало больного от рецидива язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Описание в 1983 году Helicobacter pylori открыло новые перспективы для лечения этих больных, стали появляться и совершенствоваться схемы эрадикационной терапии, в составе которых ингибиторы протонного насоса заняли важное место .

Хотя по результатам многочисленных исследований каждое последующее поколение ингибиторов протонного насоса препаратов отличается «в среднем» более высокой активностью и продолжительностью эффекта, на реальную эффективность того или иного препарата влияет большое число факторов, на первое место среди которых следует поставить индивидуальные особенности секреторного аппарата в целом (т.н. «гиперсекреторный статус»), рецепторов на поверхности париетальных клеток, а также метаболизма (в т.ч. различная интенсивность микросомального окисления в печени). Кроме этого, эффективность антисекреторных препаратов может быть связана с выработкой антител к препарату, что впервые было показано для Н 2 -блокаторов.

Широкое использование омепразола определило появление в современной гастроэнтерологии термина «омепразоловая резистентность». Под резистентностью к омепразолу понимают поддержание рН в теле желудка ниже 4 на протяжении более 12 ч при суточном рН-мониторировании на фоне двукратного приема стандартной дозы препарата. Необходимо отметить, что резистентность к какому-либо представителю данной группы препаратов — относительно редкое явление и предположение о ее наличии должно подтверждаться исключением других, более распространенных причин неэффективности. Причины развития омепразоловой резистентности до настоящего времени до конца не известны. Предполагается аномальное строение у отдельных лиц протонного насоса, не позволяющее связывать молекулы.

Ингибиторы протонного насоса являются замещенными производными бензимидазола. Они всасываются в тонкой кишке с максимальным содержанием в сыворотке крови через 2-3,5 часа после однократного приема.

Являясь слабыми основаниями, ингибиторы протонного насоса накапливаются в канальцах париетальных клеток, где рН может достигать значений ниже 1,0. Поступая в организм человека в виде предшественника, они проходят определенный путь активации: в канальцах париетальных клеток происходит их превращение в тетрациклический сульфенамид.

Ингибиторы протонного насоса необратимо блокируют его активность, связываясь с молекулами цистина, входящими в ее состав. Так, омепразол связывается с цистином в положении 892 и 813, лансопразол — 321, 813, 892, пантопразол — 813 и 821. Важно, что именно связь с цистином в положении 813 и 821 имеет ключевое значение для торможения активности транспортной системы.

Активация препарата пропорциональна величине рН: рабепразол > омепразол = лансопразол > пантопразол. При рН, равной 5,0, пантопразол, по сравнению с другими ингибиторами протонного насоса, наиболее химически стабилен и слабее всего активируется. Это сужает область образования сульфенамида и делает препарат высокоэффективным .

Ингибиторы протонного насоса существенно различаются по своей биодоступности. Так, биодоступность омепразола несколько снижается при повторном приеме, эзомепразола возрастает, а пантопразола, лансопразола и рабепразола не меняется во времени (табл.). Достаточно высокой биодоступностью характеризуется пантопразол. При этом важно, что прием пищи и антацидов на биодоступность этих препаратов не влияет.

Все ингибиторы протонного насоса в крови более чем на 95% связаны с белками плазмы. Метаболизм ингибиторов протонного насоса происходит главным образом в печени при участии цитохрома Р450, основными изоферментами которого являются CYP1A, CYP2C8-10, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A. Ключевыми изоферментами в деактивации ингибиторов протонного насоса являются CYP2C19 и CYP3A4, обеспечивающие процессы гидроксилирования и деалкилирования. Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма с мочой (на 80%). Пантопразол составляет исключение, т. к. его метаболизм проходит без участия указанных изоферментов, а путем конъюгации (в первую очередь сульфатирования), что обеспечивает его незначительное влияние на метаболизм других лекарственных препаратов. С этим же, по-видимому, связана постоянная величина его биодоступности после первого применения. Особый путь метаболизма имеет также рабепразол. Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ингибиторов протонного насоса. С этим связано нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола .

Препараты ингибиторов протонного насоса показали высокую эффективность при лечении кислотозависимых состояний, в первую очередь язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Если использование блокаторов гистаминовых рецепторов обеспечивает заживление язвенного дефекта примерно в 80% случаев, то применение ингибиторов протонного насоса эффективно более чем в 95% случаев.

Включение пантопразола в схемы лечения язвенной болезни и эрадикации H. pylori обосновано его высокой эффективностью, доказанной в многочисленных исследованиях.

По данным P. Malfertheiner и соавт. заживление язвенного дефекта при лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки комбинацией пантопразола (40 мг 2 раза в день) с амоксицилином, кларитромицином, метронидазолом наблюдается у 88-91% больных через 4 недели (для различных схем 7-дневной эрадикационной терапии + пантопразол до заживления дефекта) и у 98-100% через 8 недель. При этом эффективность заживления у лиц с успешной эрадикацией H. pylori через 4 недели лечения колебалась в пределах 97-100% для различных схем терапии, а в случае неэффективной эрадикации — только 67-71%. В то же время эффективность эрадикации составила 86-82% в группе лиц с чувствительными к используемым препаратам штаммами H. pylori и 54-36% при наличии штаммов, резистентных хотя бы к одному из антибактериальных препаратов. При условии чувствительности H. pylori к применяемым антибиотикам все схемы лечения (пантопразол + кларитромицин + метронидазол; пантопразол + амоксициллин + кларитромицин; пантопразол + амоксициллин + метронидазол) были эффективны, однако в целом схема пантопразол + амоксициллин + кларитромицин показала максимальную эффективность, что связано с высокой частотой резистентности к метронидазолу в популяции .

В другом исследовании было показано, что лечение язвенной болезни с применением пантопразола (40 мг 2 раза в день) более эффективнее лечения омепразолом (20 мг 2 раза в день) . И в качестве второй линии терапии после первично неудачной эрадикации H. pylori применение схемы пантопразол + висмута цитрат + тетрациклин + метронидазол оказалось эффективным у 83% пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки .

По сравнению с эзомепразолом пантопразол быстрее купирует симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Так, симптомы заболевания, беспокоящие больных в дневное время, проходили в среднем на 3,7 сутки лечения при применении пантопразола и на 5,9 сутки при применении эзомепразола (p = 0,034), а в течение ночи — на 1,7 и 3,5 сутки соответственно . Пантопразол показал себя эффективным, купируя проявления бронхиальной астмы, индуцируемые гастроэзофагеальным рефлюксом . И при эрозивном эзофагите пантопразол устраняет клинические симптомы и эндоскопические проявления заболевания .

Эффективность лекарственных средств может быть повышена выделением из смеси S- и R-форм препарата S-формы, устойчивой к метаболизму в печени. Так, известной S-формой омепразола является препарат эзомепразол. Показано, что применение S-формы пантопразола в дозе 20 мг достоверно более эффективно купирует симптомы и эндоскопические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, по сравнению с обычным рацемическим пантопразолом в дозе 40 мг, что обуславливает перспективность его применения .

Ингибиторы протонного насоса занимают сегодня ведущее место среди антисекреторных средств, применяются для терапии кислотозависимых состояний как у взрослых, так и у детей. Пантопразол, обладая высокой эффективностью в плане подавления желудочной секреции, обладает оптимальным соотношением цена/эффективность, но его терапевтический потенциал в недостаточной мере оценен клиницистами, несмотря на относительно большой срок, прошедший с момента его синтеза. Применение антисекреторных препаратов весьма индивидуально, и не всегда наиболее эффективный по данным литературы препарат окажется наиболее подходящим для конкретного пациента. Не случайно со сцены не сошли ни блокаторы гистаминовых рецепторов, ни М-холинолитики. При этом подбор препарата желательно проводить под контролем внутрижелудочного рН , оценивая его фармакологическую активность у постели больного. В связи с этим чем шире выбор препаратов, тем больше вероятность найти лекарственное средство, наиболее соответствующее индивидуальностям особенностям пациента.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

23090 0

Сегодня около 21 миллиона жителей США принимают рецептурные лекарственные препараты для устранения изжоги, боли и дискомфорта в желудке.

Речь идет о препаратах из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП) и Н2-гистаминоблокаторов.

Но чем приходится расплачиваться за прием этих высокоэффективных препаратов?

В группу ИПП входят эзомепразол (Nexium), лансопразол (Prevacid), рабепразол (Pariet), омепразол (Omez) и другие.

Многие препараты этой группы доступны без рецепта врача. Они блокируют в клетках слизистой оболочки желудка так называемый протонный насос, снижая тем самым продукцию соляной кислоты. Избыток соляной кислоты - это основная причина изжоги и дискомфорта в желудке. ИПП используют в комплексном лечении язвенной болезни желудка, гастрита и для предотвращения повреждения пищевода при кислотном рефлюксе.

В связи с появлением новых данных о безопасности ИПП и Н2-гистаминоблокаторов, медицинское издание WebMD решило расспросить двух известных американских экспертов, что они думают об этих препаратах.

Что именно обнаружили исследователи?

К Н2-гистаминоблокаторам относят несколько устаревший препарат циметидин (Tagamet), а также более современные фамотидин (Quamatel), ранитидин (Zantac) и низатидин (Axid).

Н2-гистаминоблокаторы, или блокаторы Н2-гистаминорецепторов, относят к антисекреторным препаратам, снижающим продукцию соляной кислоты. В отличие от ИПП, эти средства блокируют Н2-гистаминовые рецепторы париетальных клеток желудка. Их применяют при хроническом гастрите, язвенной болезни, пищеводе Барретта и других кислотозависимых заболеваниях.

Анализ показал, что те пациенты, которые принимают ИПП, имеют повышенный риск инфаркта миокарда. Это не распространяется на Н2-гистаминоблокаторы. Правда, дизайн данной работы не позволяет доказать причинно-следственную связь между приемом ИПП и инфарктом.

Ученые затрудняются ответить, чем может быть обусловлена такая связь, хотя проведенные ранее исследования продемонстрировали, что ингибиторы протонной помпы могут повреждать эндотелий кровеносных сосудов. Это может объяснить, почему прием ИПП ассоциируется с повышенным риском инфаркта миокарда.

«Основываясь на результатах этого исследования, мы можем сказать, что при регулярном приеме ингибиторов протонной помпы риск инфаркта миокарда возрастает в среднем на 16%. С одной стороны, это большая цифра. Но если принять во внимание то, сколько случаев инфаркта действительно происходит, то выходит, что прием ИПП ведет к 1 дополнительному инфаркту на 4000 человек, принимающих эти препараты. Если учесть огромную пользу от этих препаратов, то не все так однозначно», - говорит доктор Брайан Лейси (Brian Lacy).

Доктор Лейси - заведующий отделением гастроэнтерологии и гепатологии Медицинского центра Dartmouth-Hitchcock (Лебанон, штат Нью-Хэмпшир, США). Он не принимал непосредственного участия в последнем исследовании.

Зависит ли риск инфаркта от длительности приема ИПП?

Если ИПП со временем действительно повреждают эндотелий сосудов, как утверждали ученые ранее, то можно предположить, что риск инфаркта будет увеличиваться при продолжительном приеме этих препаратов.

Можно ли принимать ИПП на протяжении долгого времени?

По словам доктора Лейси, для рецептурных ИПП нет установленной максимальной продолжительности курса лечения - ее определяет врач в зависимости от ситуации. Некоторые пациенты принимают их годами. Но он оговаривается, что чем ниже доза и чем меньше продолжительность лечения, тем лучше.

«Правда, у меня есть больные, которые пьют ингибиторы протонной помпы день изо дня более 10 лет, и у них нет выраженных побочных явлений», - сказал Лейси.

Чем еще опасны ингибиторы протонной помпы?

«Нам известно, прием ИПП ассоциируется с повышенным риском переломов костей и кишечных инфекций. Пациенты боятся принимать эти препараты по многим причинам, но я считаю, что в целом они безопасны», - говорит доктор Пол Бакли III (Paul Buckley III), главный хирург Центра изжоги и кислотного рефлюкса в Baylor Scott & White Healthcare (Раунд-Рок, штат Техас, США).

На что обращать внимание, если я уже принимаю ингибиторы протонной помпы?

«Сложно сказать, на что нужно в первую очередь обращать внимание. Одно побочное явление, тяжелая диарея, может говорить об инфекции Clostridium difficile, поэтому в данном случае нужно обязательно обратиться к врачу. У некоторых людей, которые только начали принимать ИПП (первые три недели), может появиться водянистый стул. Если он не проходит 5-7 дней, нужно обратиться к своему врачу. Иногда замена на другой препарат помогает», - говорит Лейси.

Как изменить образ жизни во время лечения ингибиторами протонной помпы?

1. Самое главное - это придерживаться рекомендованной вашим врачом диеты.
2. Не наедаться на ночь и снизить содержание жира в ужине. Не есть жареного и фастфуда.
3. Постарайтесь нормализовать массу тела: ваш ИМТ должен быть не выше 27-30.

«Я говорю своим пациентам, что они должны принимать пищу не позднее, чем за 4 часа до отхода ко сну. Это дает время нормально ее переварить. Быстрая еда «на ходу» может нарушить пищеварение и спровоцировать изжогу. Также следует избегать определенных продуктов, которые вызывают изжогу (вино, томаты, мята)», - добавляет доктор Бакли.

Существуют ли новые препараты, которые безопаснее и эффективнее, чем ИПП?

Catad_tema Клиническая фармакология - статьи

Безопасность ингибиторов протонной помпы

Т.Л. Лапина
Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Цель обзора. Представить данные о возможных лекарственном взаимодействии и побочных эффектах ингибиторов протонной помпы(ИПП).

Последние данные литературы. Спектр нежелательных эффектов ИПП широко представлен в научной литературе, и по результатам многих крупномасштабных исследований, по своим характеристикам мало отличается от нежелательных эффектов блокаторов H2-рецепторов гистамина и плацебо. Наиболее значимо лекарственное взаимодействие с антагонистами витамина К, бензодиазепинами и фенитоином. Показано взаимодействие на уровне изоэнзима 2C19 цитохрома P450 с клопидогрелем, в результате которого снижается антиагрегантный эффект последнего. Прием ИПП может быть связан с увеличением риска развития остеопороза и внебольничной пневмонии, однако механизмы и клиническая значимость этих фактов требуют дальнейшего изучения.

Заключение. Высокая эффективность ИПП делает этот класс лекарственных средств одним из наиболее широко распространенных. Имеющиеся данные о лекарственном взаимодействии, основанные на большом клиническом опыте и результатах научных исследований, позволяют с высокой степенью достоверности спрогнозировать риск развития нежелательных эффектов для каждого конкретного пациента.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, клопидогрель, остеопороз, пневмония.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) следует рассматривать как базисные препараты в лечении больных с широко распространенными и социально значимыми кислотозависимыми заболеваниями. ИПП принимают миллионы людей. При таких заболеваниях, как рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера–Эллисона, требуется длительное лечение – месяцы, годы, а иногда пожизнено. При условии большой потребности населения в этих препаратах и часто продолжительном их назначении, вопросы безопасности ИПП приобретают особую актуальность.

Избирательность действия ИПП

Фармакологическая основа безопасности ИПП обеспечивается избирательностью их распределения и накопления в организме, а также специфичностью их взаимодействия с молекулой-мишенью – Н+-, К+-зависимой АТФазой – протонным насосом париетальной клетки желез желудка. Чем выше избирательность действия лекарственного средства, тем оно лучше переносится и вызывает меньшее число нежелательных реакций. ИПП распределяются главным образом внеклеточно и имеют небольшой объем распределения. После перорального приема всасывание ИПП происходит в тонкой кишке (лекарственные формы препаратов энтеросолюбильны) и он попадает в кровоток. Производное бензимидазола транспортируется к месту действия – слизистой оболочке желудка, и путем диффузии накапливается в просвете секреторных канальцев париетальной клетки. Там происходит протонирование атома азота пиридинового кольца молекулы ИПП и переход в активную форму – сульфенамид, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и блокирование этого фермента. Принципиальным свойством этого класса лекарственных препаратов является избирательное накопление в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки. Заряженные (протонированные) формы замещенных бензимидазолов проникают через биологические мембраны хуже, чем незаряженные, поэтому они концентрируются там, где рН ниже рК и происходит их протонирование. В живой клетке есть компартменты с кислой средой – лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы, где рН 4,5–5,0. При полной стимуляции париетальной клетки рН секреторного канальца составляет 0,8. Таким образом, для избирательного накопления именно в секреторном канальце рК ИПП должен быть ниже 4,5. Концентрация этих препаратов в секреторных канальцах париетальной клетки в 1000 раз превосходит их концентрацию в крови .

ИПП и взаимодействие лекарственных средств

Так как метаболизм ингибиторов протонной помпы совершается в печени цитохромом Р450, то эти препараты могут влиять на печеночный метаболизм других лекарственных средств. В клинической практике лекарственное взаимодействие с участием замещенных бензимидазолов редко имеет существенное значение (табл. 1). Тем не менее, например, рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами, одновременно принимающими омепразол и фенитоин или варфарин. Возможно, что лансопразол влияет на метаболизм теофиллина через CYP1A2 .

Таблица 1. Взаимодействие лекарственных средств

Другой вариант лекарственного взаимодействия обусловлен активным влиянием ингибиторов протонной помпы на интрагастральный рН: препараты, абсорбция которых может меняться в зависимости от рН, скорее всего, неустойчивы в кислой или щелочной среде, относятся к слабыми основаниями или слабым кислотами, или имеют рН-зависимую лекарственную мформу. Увеличение абсорбции (для дигоксина, нифедипина, аспирина, мидазолама, диданозина, метадона, панкреатических ферментов), как правило, не имеет клинического значения. Снижение абсорбции описано для кетоконазола, итраконазола, цефподоксима, эноксацина, индинавира. Есть сообщения о снижение клинической эффективности кетоконазола и итраконазола при сочетанном применении их с ИПП.

Оценка важности лекарственных взаимодействий для омепразола, лансопразола и пантопразола за время прошедшее с момента их появления на рынке (более 10 лет) в практическом здравоохранении представлена в табл. 2. Официально зарегистрированы единичные клинически значимые случаи лекарственного взаимодействия на миллионы выписанных рецептов .

Таблица 2. Официальная статистика о взаимодействии лекарственных средств

Представляется принципиально важным и значимым обнаруженное недавно взаимодействие ИПП и клопидогреля: имеются серьезные данные о том, что ИПП снижают антиагрегантный эффект клопидогреля, что несет риск развития соответствующих осложнений. Механизм такого взаимодействия изучается. Возможно, что омепразол ингибирует образование активного метаболита клопидогреля, который и обеспечивает собственно антиагрегантный эффект, возможно это взаимодействие на уровне цитохрома P450 в печени (субъединица CYP2C19).

У больных, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома, ретроспективно (по данным 2003–2006 гг.) оценивали исходы при лечении клопидогрелем в сочетании с ИПП, назначенными для предотвращения нежелательных эффектов на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, и без назначения ИПП. При одновременном приеме клопидогреля и ИПП смерть и повторная госпитализация по поводу острого коронарного синдрома наступили у 29,8%, без ИПП – у 20,8%. Показатель отношение шансов (ОШ) составил 1,25 (95% ДИ 1,11–1,41). При анализе вторичных исходов больший риск повторных госпитализаций также наблюдался у лиц, которые одновременно принимали клопидогрель и ИПП (14,6% против 6,9%; ОШ 1,86; 95% ДИ 1,57–2,20), как и больший риск вмешательств для реваскуляризации (15,5% против 11,9%; ОШ 1,49; 95% ДИ 1,30–1,71). Повышение риска общей смертности зафиксировано не было (19,9% против 16,6%; ОШ 0,91; 95% ДИ 0,80–1,05). Прием ИПП без клопидогреля не был ассоциирован с риском смерти или повторной госпитализации (для n = 6450 ОШ 0,98; 95% ДИ 0,85–1,13) . Общество интервенционной кардиологии (SCAI) на своей ежегодной конференции в мае 2009 г. выпустило пресс-релиз, в котором представлены итоги еще одного широкомасштабного исследования (16 690 больных, получавших клопидогрель после стентирования) и высказываются предостережения относительно одновременного назначения клопидогреля или тиклодипина и ИПП. Также приводятся данные о повышение частоты сердечно-сосудистых осложнений при применении такой комбинации препаратов.

Побочные эффекты ИПП

Сами по себе ИПП редко вызывают побочные эффекты, скорее речь идет о нежелательных явлениях (adverse events), о которых сообщают пациенты, участвующие в клинических исследованиях, в том числе устанавливающих профиль безопасности препарата. Насколько эти нежелательные явления относятся непосредственно к эффекту бензимидазолов можно судить не всегда, тем более, что нередко частота побочных эффектов такая же, как и в плацебо-группе. Описываемые побочные эффекты, как правило, выражены незначительно и носят обратимый характер. Со стороны желудочно-кишечного тракта указывают диарею, запор, боль в животе, тошноту, преходящее повышение активности аминотрансфераз; со стороны центральной и периферической нервной системы – головную боль, головокружение, сонливость.

Встречаются кожные реакции в виде сыпи и(или) зуда. Для различных ИПП имеются единичные наблюдения о выраженных побочных эффектах, непереносимости и идеосинкразии.

Доступны данные сравнения безопасности ИПП с ранее широко распространенными антисекреторными препаратами – блокаторами Н2-рецепторов, чьи фармакологические характеристики и особенности краткосрочного и длительного применения были хорошо изучены. Результаты анализа наиболее частых (превышающих 1%) нежелательных явлений при назначении омепразола (n=2818) и ранитидина (n=1572) на срок от 2 до 12 нед при язвенной болезни и рефлюкс-эзофагите представлены на рис. 1 . По данным W. Creutzfeldt, профиль безопасности омепразола в клинических исследованиях за 10 лет, включивших 25 000 больных, такой же, как у блокаторов Н2-рецепторов гистамина . Имеются результаты сравнения безопасности различных ИПП между собой и с плацебо (рис. 2) . Заключением этих исследований является то, что частота и профиль побочных эффектов этих лекарственных средств такой же, как у плацебо.

Рис. 1. Наиболее частые нежелательные явления при применении омепразола (n=2818) и ранитидина (n=1572)

Рис. 2. Частота регистрации нежелательных явлений при кратковременном применении омепразола 20 мг (n=431), лансопразола 30 мг (n=422) и плацебо (n=213)

Из исследований, посвященных анализу длительного лечения ИПП, обратимся к результатам E.C. Klikenberg-Knol и соавт.: омепразол в дозе 20–40 мг использовали в качестве поддерживающего лечения больных с тяжелой формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) . Средний срок наблюдения 6,5 лет, максимальный – 11,2 года. Средняя частота нежелательных явлений в год лечения составила 0,52%, что позволило авторам сделать вывод о безопасности длительной поддерживающей терапии омепразолом больных с рефлюкс-эзофагитом при высокой эффективности сохранения ремиссии (в среднем 1 эпизод обострения на 9,4 года наблюдения) .

Противопоказанием к назначению ИПП является только непереносимость препаратов этой группы. Коррекции дозы ИПП при почечной недостаточности не требуется, осторожность необходима только при выраженном нарушении функции печени.

Побочные эффекты ИПП как мощных антисекреторных препаратов

Особого обсуждения заслуживают вопросы безопасности ИПП, связанные с их мощным антисекреторным эффектом. При применении препаратов этой группы развивается обратимая гипергастринемия, обусловленная реакцией G-клеток на повышение внутрижелудочного рН. Кислотная продукция регулируется по механизму отрицательной обратной связи: при сдвиге рН в щелочную сторону происходит активизация гастринпродуцирующих клеток и секреция гастрина, который воздействует и на париетальные клетки непосредственно, и на энтерохромаффино-подобные (ECL) клетки. Гастрин и гистамин, продуцируемый ECL-клетками, служат активирующими стимулами для париетальных клеток – возобновляется кислотная продукция. При назначении ИПП интрагастральный рН находится под лекарственным контролем, а ответная гипергастринемия является ожидаемым эффектом.

Какими могут быть последствия гипергастринемии при длительном назначении ИПП? В эксперименте на крысах при долговременном введении ИПП показано существенное увеличение уровня гастрина и возможность возникновения карциноидных опухолей, исходящих из ECL-клеток. Причем гиперплазия ECL-клеток зависит от дозы ИПП и от пола животного . В дальнейшем были выделены существенные различия между вероятностью развития опухолей из ECL-клеток в эксперименте на крысах и при применении ИПП у человека: различная подверженность повреждению слизистой оболочки желудка гипергастринемии (в эксперименте гипергастринемия развивается лишь при пожизненном приеме ИПП) и видовая генетическая предрасположенность ECL-клеток крыс к гиперплазии .

Обобщая опыт применения ИПП у человека за все истекшие годы, следует констатировать, что не зафиксировано ни одного случая возникновения не только карциноида, но даже предстадий карциноида. Терапия лансопразолом длительностью до 4 лет, омепразолом – до 7 лет не была связана с каким-либо неопластическим или диспластическим процессом в эндокринных или неэндокринных клетках желудка.

Интересные данные получены при синдроме Золлингера–Эллисона: через 5 лет лечения омепразолом в высоких дозах (до 360 мг в сутки) повышение уровня гастрина было обусловлено только самим заболеванием, и на фоне терапии не возрастало .

В уже упоминавшемся 11-летнем исследовании больных ГЭРБ с поддерживающей терапией омепразолом изучали уровень гастрина. Оказалось, что на фоне приема ИПП в группе больных, инфицированных H. pylori, среднее значение гастрина по сравнению с исходным составило 200%, в группе больных, не инфицированных H. рylori, – 161%. Отдельно рассматривали 2 случая высокой гипергастринемии (рост от исходных повышенных значений 430% и 173% до 6320% и 9650% соответственно), которая наблюдалась у людей старческого возраста с выраженной атрофией слизистой оболочки тела желудка, причем оба пациента были H. pylori-позитивными. Негативного клинического или морфологического значения гипергастринемия не имела . Высказывается предположение, что гипергастринемия связана с инфицированием H. pylori. Так, по данным B. Schenk и соавт. (1998), среди больных, получавших омепразол и сохранявших нормогастринемию, H. pylori обнаружен в 14,2% случаев, а при гипергастринемии H. pylori обнаружен в 75% случае, что сопровождалось более выраженным гастритом с атрофией слизистой оболочки фундального отдела желудка .

В дальнейшем ряд авторов опубликовали данные об ускоренном развитии атрофии слизистой оболочки желудка, особенно в области тела, при поддерживающей терапии блокаторами Н2-рецето-ров гистамина и ИПП . Почему этот факт должен насторожить врачей с точки зрения безопасности терапии? Дело в том, что атрофический гастрит – это предраковое заболевание. При более подробном изучении взаимоотношения атрофического гастрита и ИПП оказалось, что ИПП не оказывают никакого влияния на морфологию слизистой оболочки желудка. Причина хронического гастрита – инфекция H. pylori. ИПП, оказывая существенное антисекреторное влияние, повышают рН в микроокружении бактерии, делая их практически нежизнеспособными. При монотерапии ИПП H. pylori перераспределяется по слизистой оболочке желудка – из антрального отдела переходят в тело желудка с более низкими значениями рН.

Для уточнения этого вопроса было спланировано исследование 309 больных ГЭРБ с рандомизированными группами – на фоне поддерживающей терапии омепразолом в течение 3 лет и после операции фундопликации. Оказалось, что никакой связи между прогрессированием атрофического гастрита и примемом омепразола нет. В обоих группах прогрессирование атрофического гастрита шло обычными темпами лишь на фоне наличия в желудке H. pylori . B.E. Schenk и соавт. исследовали характеристики гастрита при ГЭРБ в течение 12 мес на фоне лечения омепразолом по 40 мг в сутки в трех группах больных: В первую группу вошли H. pylori-позитивные больные, которым провели эрадикационную терапию. Вторую группу составили H. pylori-позитивные больные, которые вместо эрадикационной терапии получали плацебо. В третью группу включены пациенты, у которых инфекция H. pylori не обнаружена. При сохранении H. pylori активность воспаления увеличилась в теле желудка, уменьшилась в антральном отделе. При успешной эрадикации H. рylori активность воспаления уменьшилась и в теле желудка, и в антральном отделе. У больных исходно без инфекции H. pylori никаких гистологических изменений не выявлено .

Одной из «классических» функцией кислоты желудочного сока считается бактерицидная. При назначении ИПП, обладающих мощным антисекреторным эффектом, следует опасаться того, что эта функция будет нарушена. Действительно, среди причин синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке называют и прием ИПП. J. Leonard и соавт. провели систематический обзор для определения значения ИПП для развития кишечных инфекций. При анализе 2948 случаев колита, вызванного Clostridium difficile, оказалось, что антисекреторная терапия действительно служит фактором риска. Причем прием ИПП в большей степени увеличивает риск развития кишечных инфекций, чем блокаторы Н2-рецепторов. Отношение шансов при псевдомембранозном колите для ИПП составило 1,96 (95% ДИ 1,28–3,00), а при анализе 11 280 случаев инфекции Salmonella, Campylobacter и др. – 3,33 (95% ДИ 1,84–6,02). Авторы обзора отмечают выраженную гетерогенность результатов анализируемых исследований и делают осторожный вывод о том, что имеется ассоциация между кислотсупрессивной терапией и риском кишечных инфекций, которая нуждается в дальнейшем изучении .

Некоторые процессы абсорбции требуют нормальной кислотной продукции, кроме того всасывание зависит от состояния бактериальной микрофлоры. Неоднократно проверялась гипотеза воз можной мальабсорбции при приеме ИПП. В специальных исследованиях не удалось убедительно показать мальабсорбцию жира или минеральных веществ. У некоторых пациентов, годами находящихся на лечении ИПП, оказывается сниженным уровень витамина В12. Клиническая значимость такого снижения вызывает вопросы. Так, у 46 больных с синдромом Золлингера–Эллисона и у 15 человек с желудочной гиперсекрецией (базальная кислотная продукция >15 ммоль/ч), длительно принимавших лансопразол (до 18 лет приема препарата), в 10% случаев было выявлено снижение сывороточного витамина В12 без признаков гиперхромной анемии .

При применении ИПП, тем не менее, подозревают снижение абсорбции кальция, а следовательно и минеральной плотности костной ткани. Вместе с тем имеются единичные сообщения о том, что омепразол снижает резорбцию кости путем ингибирования H+-,K+-АТФазы остекластов. Для того, чтобы оценить эти противоречивые данные в аспекте остеопороза, было предпринято исследование «случай–контроль», которое использовало базу данных врачей общей практики Великобритании (General Practice Research Database), включавшую 9,4 млн человек. Были выделены когорты – лица старше 50 лет, принимавшие ИПП в стандартной дозе и не принимавшие ИПП. В качестве случая был выбран исход – перелом шейки бедра. При анализе базы данных выявлено 13 556 случаев переломов шейки бедра (10 834 у лиц, не принимавших ИПП, и 2722 у лиц, принимавших ИПП), 135 386 человек вошло в группу контроля. ОШ для перелома шейки бедра при приеме ИПП более чем 1 год составило 1,44 (95% ДИ 1,30–1,59); ОШ для ИПП в высокой дозе 2,65 (95% ДИ 1,80–3,90). Риск менялся в зависимости от длительности приема ИПП: ОШ при приеме ИПП 1 год – 1,22; 2 года – 1,41; 3 года – 1,54; 4 года – 1,59. Интересно, что ОШ для мужчин составил 1,78, а для женщин был ниже 1,36, хотя женский пол служит фактором риска остеопороза . Несмотря на то, что в исследовании P. Vestergaard и соавт. также выявлено увеличение риска переломов шейки бедра, эта группа авторов не смогла выявить связи ни с дозой, ни с продолжительностью назначения ИПП. L.E. Targownik и соавт. выявили увеличении риска перелома шейки бедра только после 5-летнего постоянного приема ИПП, а любого другого перелома вследствие остеопороза – лишь через 7 лет (!) непрерывного приема ИПП. По данным этой группы авторов, 4-летний (или менее продолжительный) прием ИПП не был связан с остеопорозом и переломами, а вычисленный ими риск переломов при приеме ИПП сравним с влиянием на этот показатель табакокурения, низкого индекса массы тела или избыточного приема алкоголя.

Таким образом, разные исследования, показавшие связь ИПП с остеопорозом и переломами костей, находятся в противоречии в оценке этого риска. Принципиальным кажется установление значения продолжительности приема ИПП, так как очевидно, что изменение процессов костного ремоделирования и существенного снижения минеральной плотности костей требует весьма продолжительного времени для того, чтобы эти показатели имели значимый клинический исход.

Также с использованием административной базы данных врачей общей практики Великобритании, было предпринято изучение частоты развития внебольничной пневмонии в зависимости от приема ИПП. Было выявлено 80 066 случаев пневмонии, в контрольную группу вошли 799 881 человек. Вычислено ОШ при текущем приеме ИПП, оно составило 1,02 (95% ДИ 0,97–1,08, недостоверно). В случае начала приема ИПП за 2 дня до заболевания пневмонией ОШ составило 6,53 (ДИ 3,95–10,80), за 7 дней – 3,79 (ДИ 2,66–5,42), за 14 дней – 3,21 (ДИ 2,46–4,18). Авторы делают вывод о том, что начало приема ИПП в течение 30 дней, предшествующих заболеванию, связано со случаями внебольничной пневмонии . Данная исследовательская группа (анализ частоты переломов шейки бедра и развития внебольничной пневмонии сделан одними и теми же авторами) не претендует на описание механизмов или причин, которые бы могли объяснить выявленную ассоциацию. Вместе с тем, очевидно – факт установления связи, не означает, что эта связь причинно-следственная.

В завершение следует отметить, что ИПП относятся к одному из наиболее безопасных классов лекарственных средств. Опубликованные и официально зарегистрированные компетентными органами данные по побочным реакциям доступны практикующему врачу, что позволяет в каждом конкретном случае оценить пользу и риск для каждого пациента, исходя из необходимой ему дозы и продолжительности лечения. Персональный риск для конкретного больного представляется крайне малой величиной. Исключение, пожалуй, составляют пациенты, которым показано назначение клопидогреля или двойной терапии клопидогрелем и аспирином. Следует признать, что сочетание клопидогреля и ИПП (и для профилактики гастропатии, и для лечения, например, ГЭРБ) небезопасно, хотя в доступной на июнь 2009 г. информационной базе нет официального запрещения такой комбинации лекарственных средств.

Требуется взвешенный подход к назначению ИПП, как и любого другого лекарственного средства, особенно на длительное время (годы), в дозах больших, чем стандартные, обязательно с учетом возможной индивидуальной непереносимости препаратов. Вместе с тем объективно доказано на примере многих тысяч больных, что рутинное назначение ИПП в составе эрадикационной терапии H. pylori (14 дней) для заживления язв или эрозий, в том числе индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных средств (14–56 дней), лечения функциональной диспепсии (14–28 дней) и даже для курсового (28–56 дней) и поддерживающего лечения ГЭРБ (6–12 мес и больше), отвечает не только требованиям эффективности, но и безопасности.

ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии // М., ОАО Изд-во «Бионика». – 2002. – С. 254 – 258.
2. Ивашкин В.Т.// М., Изд-во «Литтерр-ра». – 2003. – С….
3. Creutzfeldt W. Efficacy and safety of proton pump inhibitors during long-term treatment // In: Olbe L., Iton J. Safety and efficacy of proton pump inhibitors. – Amsterdam: Excerpta Medica. – 1993. – P. 23–36.
4. Ekman L., Hansson E., Havu N. et al. Toxicological studies on omeprazole. // Scand. J.Gastroenterol. – 1985. – Vol. 20 (Suppl. 108). – P. 53–69.
5. Freston J.W., Borch K., Brand S.J.et al. Effects of hypochlorhydria and hypergastrine-mia on structure and function of gastrointestinal cells: a review and analysis // Dig. Dis. Sci. – 1995. – Vol. 40 (Suppl). – 50S–62S.
6. Freston J.W., Rose P.A., Heller C.A. et al. Safety profile of lansoprazole // Drug safety. – 1999. – Vol. 20. – P. 195–205.
7. Havu N.Enterochromaffin-like cell car-cinoids of gastric mucosa in rats after life-long inhibition of gastric secretion // Digestion. – 1986. – Vol. 35 (Suppl. 1). – P. 42–55.
8. Hirschowitz B.I., Worthington J., Mohnen J. Vitamin B12 deficiency in hyper-secretors during long-term acid suppression with proton pump inhibitors //Aliment. Pharmacol. Ther. – 2008. – Vol. 27, N 11. – P. 1110-21.
9. Ho P.M., Maddox T.M., Wang L. et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome // JAMA. – 2009. – Vol. 301, N 9. – P. 937–44.
10. Joelson S., Joelson I.-B., Lundborg P. et al. Safety experience from long-term treatment with omeprazole // Digestion. – 1992. – Vol. 51 (Suppl 1.). – S. 93–101.
11. Klikenberg-Knol E.C., Nelis F., Dent J. et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety and influence on gastric mucosa // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 118. – P. 661–9.
12. Kuipers E.J., Lundell L., Klikenberg-Knol E.C. et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux oesophagitis treated with omeprazole or fundoplication // N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 1018–22.
13. Labenz J., Peterson K.U., Rosch, Koelz. A summary of Food and Drug Administration – reported adverse events and drug interactions occurring during therapy with omeprazole, lansorazole and pantoprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 17. – P. 1015–9.
14. Lambert R., Creutzfeldt W., Struber H.G. et al. Long-term omeprazole therapy in peptic ulcer disease: gastrin, endocrine cell growth, and gastritis // Gastroenterology. – 1993. – Vol. 104. – P. 1356–70.
15. Leonard J., Marshall J.K., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. // Am. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 102, N 9. – P.2047–56.
16. Lloyd-Davies K.A., Rutgerssonet K., Solvell L. Omeprazole in Zollinger-Ellison syndrome: four-year international study // Gastroenterology. – 1986. – Vol. 90. – 1523 (abstract).
17. Lundell L., Meittinen P., Myrvold H.E. et al. Lack of effect of acid suppression therapy on gastric atrophy // Gastroenterology. – 1999. – Vol. 117.–P. 319–26.
18. Maton P., McArthur K., Wank S.et al. Long-term efficacy and safety of omeprazole in Zollinger-Ellison syndrome // Gastroenterology. – 1986. – Vol. 90. – 1537 (abstract).
19. Modlin I.M., Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment. // Schnetztor-Verlag Gmbh, Konstanz. – 1998. – P. 126–42.
20. Sarkar M., Hennessy S., Yang Y.X. Proton-pump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia // Ann. Intern. Med. - 2008. – Vol.149, N6. – P. 391–8.
21. Schenk B., Kuipers E., Klikenberg-Knol E.C. et al. Hypergastrinaemia during long-term omeprazole treatment: influences of vagal nerve function? Gastric emptying and Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1998. – Vol. 12. – P. 605–12.
22. Schenk B., Kuipers E., Nelis G.F.et al. Effect of Helicobacter pylori eradication in chronic gastritis during omeprazole therapy // Gut. – 2000. – Vol. 46. – P. 615–21.
23. Targownik L.E., Lix L.M., Metge C.J. et al. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures // CMAJ. – 2008. – Vol. 179, N 4. doi:10.1503/cmaj.071330.
24. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Proton pump inhibitors, histamine Н2-receptor antagonists, and other antacid medications and the risk of fracture // Calcif. Tissue. Int. – 2006. – Vol. 79. – P.76–83.
25. Yang Y.X., Lewis J.D., Epstein S., Metz D.C. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture // JAMA. – 2006. – Vol. 296, N24. – P. 2947–53.

ИПП, или ингибиторы протонной помпы, относятся к группе фармакологических препаратов, используемых в терапии желудочных патологий. Лекарственные средства быстро устраняют симптомы, спровоцированные избыточной выработкой хлористоводородной кислоты. Наибольшей эффективностью обладают современные представители ИПП: Рабепразол, Омепразол, Лансопразол, Пантопразол и . Они используются в составе комплексного лечения различных видов гастритов и язвенных повреждений. Перед назначением ингибиторов протонной помпы гастроэнтеролог изучает результаты лабораторных и инструментальных исследований. При назначении дозировок и определении продолжительности лечения врач учитывает общее состояние здоровья пациента и наличие заболеваний в анамнезе.

Омепразол - самый известный представитель группы ингибиторов протонной помпы

Особенности фармакологических препаратов

Долгое время для повышения pH желудочного сока использовались антациды. При попадании в организм человека действующие вещества препаратов вступают в химическую реакцию с хлористоводородной кислотой. Образующиеся в результате нейтральные продукты выводятся из пищеварительного тракта при каждом опорожнении кишечника. Но у антацидов есть серьезные недостатки:

• отсутствие длительного терапевтического действия;
• неспособность воздействовать на основную причину заболевания.

Поэтому синтезирование первого представителя ингибиторов протонной помпы () совершило прорыв в терапии язв и гастритов. Если антациды помогают снизить уровень уже выработанной соляной кислоты, то ИПП препятствует ее продуцированию. Это позволяет избежать развития у человека диспепсических расстройств - избыточного газообразования, тошноты, рвоты, изжоги и кислой отрыжки. Несомненным достоинством ингибиторов протонной помпы становится возможность долго поддерживать максимальную терапевтическую концентрацию в системном кровотоке. Только через 15-20 часов париетальные клетки желудка начинают вновь вырабатывать хлористоводородную кислоту.

Для активизации представителей ИПП в пищеварительном тракте требуется различное время:

• быстрее всех оказывает лечебное действие Рабепразол;
• самым замедленным действием обладает Пантопразол.

Есть у ингибиторов протонной помпы и общие свойства. Например, после проникновения в желудочно-кишечный тракт все ИПП подавляют продуцирование едкой кислоты более чем на 85%.

Предупреждение: «При выборе препарата для лечения гастритов или язвенных повреждений врачи учитывают индивидуальную чувствительность пациентов к действующему веществу определенного ингибитора протонной формы. Она проявляется довольно своеобразно - даже при недавнем приеме таблеток pH желудочного сока резко снижается. Такая концентрация кислоты определяется приблизительно в течение часа, а затем наступает резкое улучшение самочувствия человека».

Действие лекарственных средств в организме человека

ИПП - это предшественники лекарственных средств. Терапевтическое действие начинается только после присоединения к ним протона водорода в желудочно-кишечном тракте. Активная форма препаратов воздействует непосредственно на ферменты, отвечающие за выработку хлористоводородной кислоты. Ингибиторы протонной помпы не сразу начинают проявлять свои лечебные свойства, а только по мере накопления основных соединений в тканях и их конвертации в сульфенамиды. Скорость снижения выработки хлористоводородной кислоты может варьироваться в зависимости от вида препарата.

Но такая разница возможна только в первые дни использования ИПП. В процессе проведенных клинических исследований было доказано, что спустя неделю применения любых ингибиторов протонной помпы их терапевтическая эффективность выравнивается. Это становится возможным благодаря схожему химическому составу лекарственных средств. Все ИПП относятся к замещенным производным бензимидазола и образованы в результате реакции слабой кислоты. После активации в тонком отделе кишечника препараты начинают воздействовать на железистые клетки слизистой оболочки желудка. Это происходит следующим образом:

• ИПП проникают в канальцы париетальных клеток, превращаясь в тетрациклические сульфенамиды;
• протонная помпа содержит цистеиновые рецепторы, с которыми и связываются сульфенамиды с помощью дисульфидных мостиков;
• начинает подавляться действие (H+,K+) -АТФаз, расположенных на апикальных мембранах железистых клеток;
• замедляется, а затем и полностью приостанавливается перенос протонов водорода в полость желудка.

После ингибирования (H+,K+) -АТФазы становится невозможным продуцирование хлористоводородной кислоты клетками слизистой оболочки желудка. Проведение антисекреторной терапии показано пациентам при любых формах гастритов, даже с пониженной кислотностью. Это необходимо для быстрой регенерации поврежденных тканей - основной причины болей в эпигастральной области.

Совет: «Нельзя пропускать прием ИПП или прерывать лечение. Обязательным условием быстрой регенерации тканей является постоянное присутствие препаратов в организме человека. Заживление и рубцевание изъязвлений происходит спустя несколько недель после начала приема ингибиторов протонной помпы».

Ингибиторы протонной помпы с Пантопразолом усиливают действие антибиотиков

Все виды ингибиторов протонной помпы

Гастроэнтерологи используют для лечения желудочно-кишечных патологий пять представителей ингибиторов протонной помпы, отличающихся друг от друга действующими веществами. При неэффективности одного ИПП врач заменяет его другим препаратом. На прилавках аптек каждый вид антисекреторного средства представлен множеством структурных аналогов российского и зарубежного производства. Они могут иметь серьезные ценовые отличия, несмотря на одинаковые дозировки и количество капсул.

Выбирая между аналогами одного из представителей ИПП, гастроэнтеролог нередко рекомендует пациенту более дорогостоящий препарат. Не стоит обвинять врача в какой-либо корысти - такое предпочтение в большинстве случаев оправдано. Например, у российского препарата Омепразола есть аналоги:

• индийский Омез;
• Ультоп производства Словении.

Многие пациенты не почувствуют разницу, принимая эти препараты, так как они проявляют примерно одинаковый терапевтический эффект. Но у некоторых людей выздоровление наступит после курсового лечения Ультопом. Это объясняется не только качеством действующего вещества, но и разными вспомогательными ингредиентами, использованными для формирования капсул и таблеток. Блокаторы протонной помпы - препараты, требующие индивидуального подхода при назначении дозировок и продолжительности курсового лечения.

Лансопразол

Биодоступность этого представителя группы ИПП приближается к 90%. Механизм действия Лансопразола отличается от других препаратов конструкцией радикалов, которые обеспечивают антисекреторный эффект. Лекарственное средство способствует формированию образованию специфических иммуноглобулинов к Helicobacter pylori. В результате рост грамотрицательной бактерии успешно подавляется. Этот ингибитор протонного насоса не оказывает никакого влияния на моторику пищеварительного тракта. К структурным аналогам Лансопразола относятся: Ланцид, Эпикур, Ланзап.

Пантопразол

В отличие от других ИПП Пантопразол может использоваться продолжительное время в терапии гастритов и язвенных повреждений. Такой способ не провоцирует развития побочных действий. Пантопразол применяется независимо от значений pH желудочного сока, так как это не оказывает влияние на его терапевтическую эффективность. Несомненное достоинство ингибитора протонной помпы - отсутствие диагностированных обострений заболевания после его курсового приема. Пантопразол выпускается производителями в виде капсул для перорального приема и инъекционных растворов. Самые известные структурные аналоги препарата - Кросацид, Контролок, Нольпаза.

Рабепразол

Это противоязвенное средство отличается от Омепразола строением пириднового и имидазольного колец, что позволяет Рабепразолу более эффективно связывать протоны и ионы калия. Ингибитор протонного насоса выпускается в виде капсул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. После применения Рабепразола язвенные повреждения полностью излечиваются спустя месяц после начала приема лекарственного средства. Гастроэнтерологи включают препарат в терапевтическую схему гастритов, спровоцированных Helicobacter pylori. К структурным аналогам Рабепразола относятся: Золиспан, Хайрабезол, Берета.

Эзомепразол

Благодаря наличию только одного S-изомера Эзомепразол не так быстро метаболизируются гепатоцитами, как другие ингибиторы протонного насоса. Препарат длительное время находится в системном кровотоке в максимальной терапевтической концентрации. Лечебное действие Эзомепразола продолжается около 15 часов, что является самым высоким показателем среди всех ИПП. Наиболее известные аналоги этого препарата - Эманера, Нексиум.

Преимущества ингибиторов протонной помпы

Производители выпускают ингибиторы протонной помпы в виде капсул, таблеток, растворов для парентерального применения. Инъекционные препараты используются при обострении желудочных патологий, когда требуется быстро снизить выработку хлористоводородной кислоты. Действующие вещества твердых лекарственных форм покрыты прочной оболочкой. Она необходима для защиты ингибиторов протонной помпы от воздействия агрессивного желудочного сока. Без оболочки основное соединение препаратов быстро бы разрушилось, не успев оказать никакого терапевтического воздействия.

Наличие такой защиты обеспечивает попадание ИПП в тонкий отдел кишечника и происходит высвобождение действующего вещества в щелочной среде. Такой путь проникновения позволяет проявлять лекарственным средствам максимальные терапевтические свойства. К несомненным достоинствам препаратов относятся:

• быстрое и эффективное устранение изжоги и болей в области эпигастрия у пациентов с повышенной выработкой желудочного сока и пищеварительных ферментов;
• более длительное и интенсивное снижение продуцирования хлористоводородной кислоты по сравнению с антацидными лекарственными средствами и антагонистами Н2-рецепторов;
• самая высокая эффективность в терапии пациентов с гастродуоденитами, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки;
• наличие короткого периода полувыведения и незначительный почечный клиренс;
• быстрая абсорбция в тонком отделе кишечника;
• высокий уровень активации даже при низких значениях pH.

Ингибиторы протонной помпы - препараты, которые гастроэнтерологи всегда включают в терапевтическую схему, если при проведении лабораторных исследований у пациентов были обнаружены Helicobacter pylori. Эти грамотрицательные бактерии часто становятся причиной развития язв и гастритов. Патогенные микроорганизмы снабжены жгутиками, с помощью которых они.

В гастроэнтерологии для купирования образования в желудке соляной кислоты часто используют блокаторы водородной помпы, препараты, эффективно избавляющие от изжоги.

Пациенты с патологиями ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) знают не понаслышке фармакологические названия данных лекарств, но мало кто интересовался, к какой группе медикаментов они относятся. Препараты от изжоги относят к семейству ингибиторов протонной помпы , которые имеют индивидуальные особенности.

Когда антациды, лекарственные средства, направленные на подавление соляной кислоты, вырабатываемой желудком, посредством химической нейтрализации не помогают пациенту, врачи прибегают к помощи блокаторов водородной помпы. Данные препараты от изжоги способны подавлять активность протонного насоса для снижения выработки соляной кислоты , которая продуцируется в мембране клетки, отвечающей за пищеварение.

Ингибиторы проникают в периетальные клетки слизистой оболочки желудка

Это новый и современный подход в лечении таких заболеваний, как изжога, рефлюкс, язва, гастрит. При применении медикаментов, нейтрализация биохимических процессов основывается на уровне секреторных клеток. Пациенту необходимо знать, как воздействуют на организм блокаторы водородной помпы.

Препараты от изжоги нового поколения, проходя желудок, начинают своё действие уже в тонком кишечнике , где происходит активный процесс растворения и дальнейшая транспортировка активного вещества по кровотоку в печень. На этом воздействие медикамента не заканчивается, ингибиторы проникают в периетальные клетки слизистой оболочки желудка через мембрану и достигают пика концентрации в канальцах секреторного типа.

Не пропустите полезные советы врачей: Как быстро вылечить заеды в уголках губ. Действенные способы и средства.

Далее основная задача ИПП, при повышении кислотности желудка, воздействовать на структуры клеток, которые предназначены для выработки кислоты. Функциональная работа данных клеток снижается, поэтому при последующем поступлении пищи в желудок, блокираторы ликвидируют продуцирование кислоты. При этом ингибиторы способны не только избавлять от изжоги, но и заживлять эрозии, язвы, выполнять защитную функцию пищеварительной системы.

К препаратам ингибиторной группы относят:

• Омепразол;
• Пантопразол;
• Рабепрозол;
• Эзомепрозол;
• Лансопразол.

Выше представлен самый известный список медикаментов, которые направлены на борьбу со многими заболеваниями ЖКТ.

Обратите внимание! Первым препаратом, входящим в группу блокаторов водородной помпы, является Омепразол. Он считается родоначальником лекарств, направленных на купирование выработки соляной кислоты, благодаря воздействию на клеточные мембраны желудка.

Топ-5 эффективных препаратов

Омепразол

Относится к самым известным и проверенный временем препаратам. Его можно применять при следующих патологиях:

• язвенная болезнь различной этиологии;
• гастрит;
• дуоденит;
• синдром Золлингера-Эллисона;
• рефлюксэзофагит.

Во время наблюдений за действием препарата на организм больного, было обнаружено, что его применение сказывается положительно даже при злокачественной опухоли.

Интересный факт! Медикамент, как и многие другие из группы блокаторов, обладает феноменом, который называется в медицине «ночным кислотным прорывом». Заключается он в том, что во время ночного сна происходит высокий выброс соляной кислоты на протяжении часа. Причём явление не зависит от дозы принимаемого накануне препарата. Данный факт приводит к тому, что процесс восстановления замедляется.

Омепразол выпускается в различных формах: кишечнорастворимые капсулы, таблетки и порошок для приготовления раствора. Лекарство заслужило свою популярность так же благодаря минимальному спектру противопоказаний, что невозможно сказать о побочных действиях. При применении препарата необходимо помнить, что дозировку может назначать только лечащий врач.

Лансопразол

Является противоязвенным средством. Препарат имеет отличие от Омепразола в конструкции радикалов, которые обеспечивают получение противосекреторного явления. В аптеках можно увидеть только одну форму препарата – капсулы. Список противопоказаний у данного медикамента обширнее, чем у предшественника. Лансопразол оказывает активное воздействие на кислотность в последней стадии секреции .

В зависимости от того, на какой стадии развития находится патология пищеварительной системы, препарат рекомендуется применять в дозировке по 15, 30 и 60 мг в сутки. Он показывает положительную динамику при лечении язвы, которая зарубцовывается после 28 дней применения медикамента.

Пантопразол

У данного лекарства есть неоспоримое преимущество – возможность длительного применения для поддержания терапевтического эффекта при язвенной болезни. Препарат возможно применять перорально и внутривенно. Выпускается он в виде таблеток. Исследования, которые проводились на протяжении 10 лет, доказали, что случаи рецидива при использовании данного лекарства маловероятны.

Осторожно! При лечении Пантопразолом, больным с тяжёлой недостаточностью работы печени необходимо постоянно измерять уровень печёночных ферментов. Так при повышении показателей медикамент применять запрещается.

Рабепразол

Препарат, как и его предшественники, блокирует образование повышенной кислоты в желудке. Применять его возможно не только при изжоге, но и как терапевтическое средство в борьбе с заболеваниями, связанными с повышенной кислотностью. Выпускается в виде кишечнорастворимых таблеток.

Как и Омепразол, Рабепразол имеет 3 пункта в противопоказании к применению : беременность, лактация и индивидуальная непереносимость. При использовании препарата в 95% случаев язвенная болезнь купировалась за 1 месяц.

Эзомепразол

Считается, что на сегодняшний день это самый эффективный препарат , который способен на протяжении 14 часов контролировать ЖКТ. Выпускается только в форме таблеток.

Специалисты обычно рекомендуют до и во время обследования применять 20 мг в сутки при признаках заболеваний, связанных с повышением кислотности. Далее врач самостоятельно назначает дозировку. Многолетние исследования показали, что язвенная болезнь способна зарубцеваться в течение 3-4 недель использования медикамента.

Как правильно выбрать ингибитор

Современная фармакология предлагает блокаторы водородной помпы, препараты от изжоги и лечения язвы различной этиологии, в широком ассортименте. Это 5 современных препаратов, которые были описаны выше. Все они схожи по своему химическому составу, побочными реакциями и особенностями метаболизма. Однако выбор препарата зависит от нескольких факторов, которые учитывает лечащий врач при назначении рецепта.

Гастроэнтерологи считают, что все современные блокаторы водородной помпы, как препараты от изжоги не имеют сильного расхождения по конечному воздействию на организм . Терапевты уверенны, что выбирать самостоятельно медикамент крайне нежелательно, так как всё же между ними существует различие, которое при неправильном употреблении может повлиять на течение заболевания.

К факторам, влияющие на выбор лекарства, режим принятия и дозировку можно отнести:

• присутствие в организме хеликобактерной инфекции;
• стадия заболевания, тяжесть;
• важность скоростной реакции препарата;
• состояние печени и других органов пищеварения;
• возрастные особенности;
• взаимодействие с другими медикаментами.

Специалисты разработали алгоритм по правилам выбора ингибиторов протонной помпы. В первую очередь, как медик, так и пациент должны учитывать наличие параллельно текущих патологий не только со стороны пищеварительного тракта, но и всей системы организма в целом.

Возраст имеет одно из главных значений при выборе медикамента, так как после 60-65 лет есть риск развития осложнений, в подростковом возрасте желательно прибегать к менее агрессивной терапии и только при её неэффективности назначать блокаторы водородной помпы. Препараты от изжоги данной группы должны подбираться с учётом индивидуальной реакции организма на кислотоподавляющий эффект.

У некоторых пациентов может возникать «ночной кислотный прорыв» или наблюдаться резистентность по отношению к ингибиторам протонной помпы. На данные факторы влияет состояние всего организма в целом и генетические особенности больного. Терапия, которая предусматривает использование блокаторов водородной помпы, как препаратов от изжоги, несомненно, должна проводиться под контролем врача и по ходу лечения корректироваться.

Рекомендации врачей о том, Что делать и чем лечить шум в ушах и голове. Главные причины шума в голове.

Любой пациент должен подходить к выбору ингибиторов ответственно и только с помощью лечащего врача. Перед применением медикамента необходимо прочесть инструкцию по применению и уделить особое внимание пунктам по противопоказанию и побочным эффектам, так как иногда даже специалисты могут что-то упустить из виду. Возможно, что пациент забыл предупредить о наличие какой-либо патологии, которая может сыграть злую шутку при приёме блокаторов.

Противопоказания

Противопоказания в основном у всех препаратов идентичные, относятся они к индивидуальной непереносимости компонентов медикамента, новообразования различной этиологии в ЖКТ, период беременности и лактации. Это стандартные условия, при которых терапия с использованием ингибиторов будет невозможна.

Терапевты рекомендуют пройти обследование перед длительным приёмом медикаментов из данной группы препаратов, потому как нарушения в работе сердечной деятельности, дыхательной системы могут спровоцировать осложнения.

Препараты от изжоги частые помощники в период беременности , но применение блокаторов водородной помпы в данной ситуации не представляется возможным. Это может привести к патологиям в развитии плода. Все медикаменты, относящиеся к данной группе, способны проникать через плацентарный барьер. На сегодняшний день исследования проводились касательно Омепразола и его воздействия на организм беременной женщины и ребёнка.

Проводились так же эксперименты с участием Лансопразола среди животных. В итоге не было выявлено каких-либо нарушений у плода в результате введения лекарственного средства. Несмотря на все проводимые исследования, Омепразол и Лансопразол имеют коренное отличие по степени безопасности и клинические современные данные не рекомендуют использование данных медикаментов в период вынашивания ребёнка.

Возможные последствия после приёма ингибиторов

Мало кто задумывается о последствиях применения блокаторов водородной помпы, препараты от изжоги способны не только помочь при патологиях пищеварительной системы, но и сказаться негативно на организме человека. Это необходимо учитывать перед тем, как начинать приём лекарственных средств. Ингибиторы протонной помпы блокируют появление соляной кислоты , но при этом они значительно снижают секрецию желудочного сока.

Если в желудке с выделением кислоты нет проблем, приём ингибиторов может стать причиной для развития инфекции, вызываемой бактериями C.difficile.

Для оптимального поступления кальция в наш организм необходимо присутствие в нём кислотной среды, если ингибиторы длительное время будут купировать данный процесс, у человека может развиться гиперпаратиреоз, когда из костной системы вымываются все полезные минералы. Это может привести к снижению костной массы и, как следствие, переломам.

Важно знать! Исследования, проводимые по данному направлению, показали, что инфекция чаще всего встречается у людей, часто применяющих в качестве терапии пищеварительной системы препараты из группы блокаторов водородной помпы.

При использовании ингибиторов протонной помпы необходимо помнить, что они считаются эффективными и безопасными медикаментами. Риск развития осложнений или побочных эффектов всегда ниже, чем польза, которую приносят препараты. Главное, как и при лечении другими лекарственными средствами, не заниматься самолечением, а обращаться за помощью к специалистам. Будьте здоровы!

Полезная информация о ингибиторах (блокаторах водородной помпы) в этом видео:

Почему возникает изжога:

Как бороться с изжогой во время беременности: