Как долго побочные при флуоксетине. Лекарственный справочник гэотар Прозак синдром отмены

флуоксетин-прозак

Флуоксетин (Прозак)

Фармакологическая группа: Антидепрессанты
Фармакологическое действие: Антидепрессант, производное пропиламина. Механизм действия связан с избирательной блокадой обратного нейронального захвата серотонина в ЦНС. Флуоксетин является слабым антагонистом холино-, адрено- и гистаминовых рецепторов. В отличие от большинства антидепрессантов, флуоксетин, по-видимому, не вызывает снижения функциональной активности постсинаптических β-адренорецепторов. Способствует улучшению настроения, уменьшает чувство страха и напряжения, устраняет дисфорию. Не вызывает седативного эффекта. При приеме в средних терапевтических дозах практически не влияет на функции сердечно-сосудистой и других систем.
Систематическое (IUPAC) название: (RS)-N-метил-3-фенил-3- пропан-1-амин
Торговые названия: Prozac, среди прочих
Потребление: перорально
Биодоступность: 72% (пиковая - через 6-8 часов)
Связывание с белками: 94.5%
Метаболизм: печень
Период полураспада: 1-3 дней (быстрый), 4-6 дней (замедленный)
Экскреция: почечная (80%), фекальная (15%)
Формула: C 17 H 18 F 3 NO
Мол. масса: 309,33 г моль-1
Точка плавления: 179-182°C (354-360°F)
Температура кипения: 395°C (743°F)
Растворимость в воде: 14 мг/мл (20°C)

Флуоксетин (также известен под торговыми наименованиями Prozac, Sarafem, Fontex и др.) – антидепрессант класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Флуоксетин был впервые зарегистрирован в 1974 году учеными из Eli Lilly and Company. В феврале 1977 года препарат был представлен в FDA США, и в декабре 1987 года компания Eli Lilly получила окончательное утверждение для вывода препарата на рынок. В августе 2001 года патент на Флуоксетин истек. Флуоксетин одобрен для лечения большого депрессивного расстройства (в том числе – детской депрессии), обсессивно-компульсивного расстройства (как у взрослых, так и у детей), нервной булимии, панического расстройства и дисфорического расстройства. Кроме того, Флуоксетин используется для лечения трихотилломании, в случае неудовлетворительных результатов когнитивно-поведенческой терапии. В сочетании с оланзапином выпускается под названием Symbyax. Несмотря на наличие новых препаратов, популярность Флуоксетина не снижается. В 2010 году в одних только Соединенных Штатах было выписано более 24,4 млн. рецептов на препараты-генерики Флуоксетина. Флуоксетин – третий по количеству выписываемых рецептов антидепрессант после (SSRI; стал генериком в 2006 году) и Циталопрама (SSRI; стал генериком в 2003 году). В 2011 году в Великобритании было выписано 6 миллионов рецептов на Флуоксетин.

Применение

Действие

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), антидепрессант. По химической структуре не сходен с классическими антидепрессантами (трициклическими, тетрациклическими). Не проявляет сродства к адренергическим рецепторам a1, a2 i β, серотонинергическим, мускариновым, гистаминовым H1, дофаминергическим рецепторам и ГАМК. После приема внутрь хорошо всасывается; прием пищи не влияет на биодоступность препарата; tmax составляет 6-8 часов, стационарное состояние достигается через нескольких недель применения. Связывается с белками плазмы приблизительно на 95%. В печени деметилируется с участием изофермента CYP2D6, а одним из активных метаболитов является норфлуоксетин. t1/2 флуоксетина составляет около 4-6 дней, а норфлуоксетина - примерно 4-16 дней. Определяемые концентрации в плазме обнаруживаются через несколько недель после прекращения приема препарата. Выводится в виде метаболитов - 60% с мочой, 16% с калом.

Показания

Депрессивные расстройства у взрослых. Депрессии различной степени тяжести у детей и подростков в возрасте старше 8 лет в случаях, если психотерапия не приносит ожидаемого эффекта. Обсессивно-компульсивное расстройство. Булимия.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, параллельное применение ингибиторов МАО. Прием флуоксетина можно начинать через 14 дней после прекращения приема необратимого ингибитора МАО, и, по крайней мере, через 24 часа после прекращения приема обратимого ингибитора МАО (например, моклобемида). Терапию ингибитором МАО можно начинать не раньше, чем через 5 недель после прекращения применения флуоксетина (если флуоксетин применялся на протяжении длительного времени и/или в больших дозах, следует рассмотреть вопрос необходимости соблюдения более длинного интервала). С особой осторожностью следует применять у пациентов с фармакологически контролируемой эпилепсией, а также с судорогами в анамнезе; не следует применять у пациентов с не поддающейся лечению эпилепсией. Прием препарата необходимо прекратить в случае развития судорог. С осторожностью следует применять у больных с манией или гипоманией в анамнезе; в случае развития маниакальной фазы прием препарата необходимо прекратить. У больных сахарным диабетом может возникнуть необходимость в корректировке дозы противодиабетических препаратов. Во время курса терапии (особенно на протяжении первой недели) следует тщательно контролировать состояние пациентов, страдающих депрессией, на предмет усугубления симптомов депрессии и появления суицидальных мыслей и/или попыток самоубийства. В связи с возможностью развития аномальных кожных кровоизлияний, следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих СИОЗС, особенно в случае параллельного применения пероральных антикоагулянтов, препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов, и у лиц с нарушениями свертываемости крови в анамнезе. В течение первых недель приема препарата может развиваться психомоторное возбуждение (увеличение дозы в этом случае может быть вредным). Необходимо соблюдать осторожность при применении электросудорожной терапии – имеются сведения о развитии на ее фоне продолжительных эпилептических припадков. Отмечались случаи развития гипонатриемии, как правило, у людей пожилого возраста или у лиц, принимающих диуретики. В связи с отсутствием достаточных клинических данных, следует с осторожностью применять у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Резкое прекращение приема препарата может приводить к развитию синдрома отмены; рекомендуется снижать дозу постепенно. Препараты, содержащие лактозу, нельзя назначать больным с врожденной непереносимостью галактозы, первичным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции всасывания глюкозы-галактозы.

Лекарственное взаимодействие

При рассмотрении вопроса о необходимости применения препарата, взаимодействующего с флуоксетином, всегда следует принимать во внимание длинный период выведения флуоксетина и его фармакологически активного метаболита из организма. Не следует применять в комбинации с ингибиторами МАО-А в связи с риском развития серотонинового синдрома. Во время терапии в комбинации с ингибитором МАО-В (например, с селегилином), или серотонинергическими препаратами (например, с трамадолом, триптанами) необходимо соблюдать осторожность в связи с возможностью развития серотонинового синдрома. Соли лития и триптофан могут усиливать действие препаратов из группы СИОЗС. При параллельном применении препаратов, влияющих на ЦНС, существует возможность изменения концентрации в крови таких препаратов, как: карбамазепин, галоперидол, клозапин, диазепам, фенитоин, алпразолам, имипрамин, дезипрамин; следует соблюдать осторожность, рассмотреть вопрос об изменении режима дозирования и наблюдать пациента на предмет развития побочных эффектов. В случае одновременного применения или применения в течение 5 недель после прекращения приема флуоксетина, препаратов, метаболизируемых CYP2D6 с узким терапевтическим индексом (например, энкаинид, флекаинид, винбластин, карбамазепин, трициклические антидепрессанты) следует применять минимальную эффективную дозу. Препараты, содержащие траву зверобоя, могут приводить к усугублению побочных эффектов. Существует возможность взаимодействия флуоксетина с препаратами, сильно связывающимися с белками плазмы; следует контролировать концентрацию параллельно применяемого дигоксина. У пациентов, принимающих антикоагулянты, необходимо контролировать параметры коагуляции. Терапия в комбинации с ритонавиром, саквинавиром или эфавирензом может быть связана с повышенным риском развития серотонинового синдрома. Не обнаружено лекарственного взаимодействия флуоксетина с хлортиазидом, секобарбиталом и толбутамидом. Отсутствуют сведения о случаях вступления препарата в лекарственного взаимодействие с алкоголем, однако не рекомендуется употреблять его во время приема флуоксетина. Флуоксетин и норфлуоксетин ингибируют многие изоферменты системы цитохрома Р450, что делает возможным метаболизм лекарств. Оба вещества являются мощными ингибиторами CYP2D6 (главного фермента, ответственного за их метаболизм) и слабыми или умеренными ингибиторами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9/2C19, и CYP3A4. Кроме того, они ингибируют активность Р-гликопротеина, типа мембранного транспортного белка, который играет важную роль в транспорте и метаболизме препарата. Это обширное воздействие на пути метаболизма лекарства в организме обеспечивает широкий потенциал для взаимодействия со многими широко используемыми лекарственными средствами. Одновременное применение Флуоксетина с триптанами, Трамадолом или другими серотонинергическими препаратами может привести к развитию редкой, но потенциально опасной для жизни побочной реакции под названием «серотониновый синдром». Флуоксетин, как было показано, обладает антимикробной активностью против нескольких групп микроорганизмов, главным образом, против грамположительных микроорганизмов. Препарат также демонстрирует синергическое действие в сочетании с некоторыми антибиотиками против ряда бактерий.

Побочные эффекты

Часто: головная боль, головокружение, беспокойство, сонливость или бессонница, аномальные сновидения, астения, повышенная утомляемость, возбуждение, эйфория, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, сухость во рту, нарушения вкуса, сыпь, зуд, повышенная потливость, затуманенное зрение, учащенное мочеиспускание, задержка мочи, сексуальная дисфункция, приапизм, галакторея. Не очень часто: трудности с концентрацией внимания и мышлением, мания, приступы паники, спутанность сознания, расстройство самовосприятия, тремор, атаксия, тики, судороги, психомоторное возбуждение, зевота, расширение кровеносных сосудов, ортостатическая гипотензия, фарингит, одышка, крапивница, алопеция, реакции гиперчувствительности, озноб, повышенная чувствительность к свету. Редко: кровотечения, гематомы, гипонатриемия, аномальная секреция антидиуретического гормона, симптомы легочных заболеваний (в том числе, воспаления с различной гистопатологией и / или фиброз), печеночная дисфункция, идиосинкразический гепатит. Очень редко: галлюцинации, серотониновый синдром, артралгия, миалгия, токсический эпидермальный некролиз. После прекращения приема флуоксетина – синдром отмены (слабость, парестезии, головная боль, беспокойство, тошнота). В первые недели лечения повышается риск суицида. Рекомендована симптоматическая и поддерживающая терапия; специфический антидот отсутствует.

Сексуальная дисфункция является распространенным побочным эффектом при приеме СИОЗС. В частности, побочные эффекты часто включают трудности в возбуждении, эректильную дисфункцию, отсутствие интереса к сексу и аноргазмию (неспособность достичь оргазма). Другие возможные побочные эффекты включают: генитальную анестезию, потерю или снижение реакции на сексуальные стимулы и эякуляторную ангедонию. Хотя обычно эти сексуальные побочные эффекты являются обратимыми, они могут длиться месяцы, годы или всю жизнь после полного прекращения приема препарата. Это явление известно как «пост-СИОЗС сексуальная дисфункция». По заявлению Eli Lilly, производителя Флуоксетина под торговой маркой Прозак, прием препарата противопоказан лицам, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы, Пимозид (Orap) или Тиоридазин (Mellaril). В рекомендациях по применению препарата указывается, что к лечению больных с печеночной недостаточностью «следует подходить с осторожностью». У этих пациентов наблюдается примерно в два раза более быстрое выведение Флуоксетина и его метаболита норфлуоксетина из организма, что приводит к пропорциональному увеличению воздействия препарата. Применение Ибупрофена в комбинации с Флуоксетином может вызывать серьезные кишечные кровотечения. Среди распространенных побочных эффектов, связанных с Флуоксетином и перечисленных в аннотации к препарату, наибольшую разницу с плацебо составляют: тошнота (22% против 9% в группе плацебо), бессонница (19% против 10% в группе плацебо), сонливость (12% против 5% в группе плацебо), анорексия (10% против 3% в группе плацебо), тревога (12% против 6% в группе плацебо), нервозность (13% против 8% в группе плацебо), астения (11% против 6% в группе плацебо) и тремор (9% против 2% в группе плацебо). Побочные эффекты, чаще всего ведущие к прерыванию лечения – тревога, бессонница и нервозность (1-2% каждая), а в испытания на детях – мания (2%). Флуоксетин имеет общие с другими СИОЗС сексуальные побочные эффекты, включающие в себя аноргазмию и снижение либидо. Кроме того, у 7% пациентов в клинических испытаниях наблюдалась сыпь или крапивница, иногда серьезная, в трети этих случаев наблюдалось прекращение лечения. В постмаркетинговых докладах отмечается несколько случаев осложнений, развивавшихся у пациентов с сыпью. Симптомы включали васкулит и синдром, близкий к волчанке. Кроме того, в некоторых случаях эти побочные эффекты вызывали летальный исход. Акатизия, то есть внутреннее напряжение, беспокойство и неспособность стоять на месте, часто сопровождающееся «постоянными бесцельными движениями ступней и ног, и выраженным беспокойством», является распространенным побочным эффектом приема Флуоксетина. Акатизия обычно начинает проявляться после начала лечения или увеличения дозы и исчезает после прекращения приема Флуоксетина, снижения дозы или после лечения Пропранололом. Имеются сообщения о прямой связи акатизии и суицидальными попытками, при этом пациенты чувствовали себя лучше после прекращения приема Флуоксетина; и при многократном приеме Флуоксетина у них наблюдалось повторное развитие тяжелой акатизии. Эти пациенты сообщали о том, что «развитие акатизии провоцировало у них суицидальные мысли и их предыдущие попытки самоубийства были связаны именно с этим». Эксперты отмечают, что из-за связи акатизии с самоубийствами и неприятностями, которые она создает для пациента, «жизненно важным является повышение осведомленности среди персонала и пациентов о симптомах этого заболевания». Реже Флуоксетин связывают с расстройствами движения, острой дистонией и поздней дискинезией. Применение Флуоксетина во время беременности также связано с увеличением числа новорожденных с плохой компенсаторно-приспособительной реакцией. Так как Флуоксетин выделяется с молоком матери, применение препарата в период лактации не рекомендуется. При изучении воздействия Флуоксетина на новорожденных мышей было показано, что при раннем постнатальном приеме препарата у взрослых мышей в дальнейшем развивается депрессия и тревожное поведение, аналогичного индуцированной депрессии, для лечения которой и применяют Флуоксетин. Американская ассоциация педиатрии классифицирует Флуоксетин в качестве лекарственного средства, влияние которого на грудного ребенка неизвестно, и может вызывать озабоченность.

Беременность и лактация

Следует соблюдать осторожность при применении во время беременности, особенно в третьем триместре и перед родами в связи с серотонинергическим действием препарата или возможностью развития симптомов синдрома отмены у новорожденных (раздражительность, тремор, гипотония, постоянный плач, трудности сосания, плохой сон). Флуоксетин проникает в грудное молоко; следует рассмотреть необходимость прекращения грудного вскармливания; в случае продолжения грудного вскармливания следует применять низкую эффективную дозу.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые. Депрессивные расстройства. 20 мг в сутки утром. Клиническое улучшение достигается через 1-4 недели приема препарата. Если через 3-4 недели улучшение не наступает, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до макс. 60 мг в сутки. После исчезновения симптомов необходимо продолжать лечение в течение не менее 6 месяцев. Обсессивно-компульсивные расстройства. Начальная доза составляет 20 мг в сутки утром; если улучшение не наступает через несколько недель терапии, дозу следует увеличить до макс. 60 мг в сутки. Булимия. 60 мг в сутки. Дозы> 20 мг в сутки применять в 2 приема (утром и днем). Максимальная доза при синдромах, с трудом поддающихся лечению, составляет 80 мг в сутки. Эпизоды сильной депрессии с умеренным или тяжелым течением у детей и подростков в возрасте старше 8 лет, в случае, если психотерапия не дает результатов. Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Через 1-2 недели доза может быть увеличена до 20 мг в сутки. Доза подбирается индивидуально; следует применять минимальную эффективную дозу. Лечение необходимо проводить в сочетании с психотерапией. У пациентов пожилого возраста максимальная доза составляет 60 мг в сутки. У пациентов с нарушениями функции печени или принимающих другие препараты, которые могут взаимодействовать с флуоксетином, дозу следует уменьшить или увеличить интервалы между дозами. Прием препарата следует прекращать постепенно (в течение, по крайней мере, 1-2 недель.).

Примечания

Флуоксетин не влияет интеллектуальные или психомоторные функции, но, так же как и другие психотропные препараты, может вызывать нарушение концентрации внимания как в связи с самим заболеванием, так и в связи с приемом препарата. По этой причине следует проинформировать пациентов о том, что препарат отрицательно влияет на способность управлять транспортными средствами и обслуживать механическое оборудование.

Медицинское использование

Флуоксетин часто используется для лечения депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, нервной булимии, панического расстройства, дисморфобии (психическое расстройство, характеризующееся убежденностью больного в наличии у него какого-либо физического недостатка, в действительности не существующего, или резкой переоценкой имеющегося), дисфорического расстройства и трихотилломании. Следует соблюдать осторожность при приеме любого СИОЗС при биполярном расстройстве, так как это может увеличить вероятность мании; однако, при биполярном расстройстве Флуоксетин можно применять совместно с антипсихотическими средствами (например, Кветиапином). Препарат также использовался для лечения катаплексии, ожирения и алкогольной зависимости, а также компульсивного обжорства.

Депрессия

В ходе шестинедельного двойного слепого контролируемого испытания была продемонстрирована эффективность Флуоксетина в лечении депрессии, а также в снижении чувства тревоги и улучшении сна. Было продемонстрировано преимущество Флуоксетина перед плацебо в профилактике рецидивов депрессии, когда пациентам, которые первоначально показывали положительный отклик на Флуоксетин, давали его еще в течение 38 недель. В ходе плацебо-контролируемых исследований также была продемонстрирована эффективность Флуоксетина в лечении депрессии у пожилых людей и у детей. Тем не менее, два мета-анализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований дают основание предположить, что у пациентов с легкими или умеренными симптомами клиническая эффективность препарата не является очень значительной. Исследования показывают, что значительная часть сопротивления таким СИОЗС, как (Паксил) и (Celexa) можно объяснить генетической изменчивостью транспортера гликопротеина. Пароксетин и Циталопрам, субстраты гликопротеина, активно переносятся этим белком из мозга. Флуоксетин не является субстратом гликопротеина, и, таким образом, прием Флуоксетина вместо Пароксетина или Циталопрама может быть полезен для пациентов, организм которых оказывает сопротивление СИОЗС.

Обсессивно-компульсивное расстройство

В ходе двух взрослых и одного детского плацебо-контролируемого 13-недельного исследования была продемонстрирована эффективность Флуоксетина в лечении . При приеме более высоких доз Флуоксетина наблюдалось улучшение отклика, в то время как при лечении депрессии наблюдалась обратная зависимость. В двух контролируемых исследованиях пациентов с паническим расстройством было показано, что Флуоксетин вызывает резкое, 40-50%, снижение частоты приступов паники. В трех двойных слепых исследованиях было показано, что Флуоксетин вызывает значительное снижение приступов обжорства и эпизодов булимии. При длительном годичном лечении пациентов, продемонстрировавших изначальный отклик на Флуоксетин, было показано, что препарат имеет преимущество перед плацебо в профилактике эпизодов булимии.

Противовирусное средство

В 2012 году исследователи из Университета Калифорнии, Лос-Анджелес, обнаружили, что Флуоксетин и различные другие СИОЗС могут выступать в качестве противовирусных препаратов в терапии против энтеровирусов, таких как полиомиелит. Это открытие Американское общество микробиологии назвало «серьезным прорывом», поскольку в настоящее время не существует лекарственных средств, используемых против энтеровирусов.

Синдром отмены

В литературе описано несколько случаев тяжелых симптомов синдрома отмены после внезапного прекращения приема Флуоксетина. Тем не менее, различные исследования показали, что побочные эффекты при прекращении приема Флуоксетина являются редкостью и обычно проявляются довольно мягко, особенно по сравнению с Пароксетином, Венлафаксином и Флувоксамином, что, вероятно, может быть связано с относительно длительным периодом фармакологического полураспада Флуоксетина. Одной из рекомендованных стратегий для контроля синдрома отмены других СИОЗС, в случаях, если снижение дозы оригинального СИОЗС неэффективно, является замена оригинального препарата Флуоксетином. Эффективность такой стратегии подтверждают данные двойных слепых контролируемых исследований. В рамках нескольких проведенных исследований не было продемонстрировано, что препарат вызывает какое-либо увеличение побочных эффектов, в случаях, когда лечение Флуоксетином прерывалось на короткое время (4-8 дней), а затем возобновлялось, причем этот результат не согласуется с медленным выведением препарата из организма. При прерывании лечения (Zoloft) наблюдалось больше побочных эффектов, а при прерывании лечения Пароксетином – значительно больше. В более длительном 6-недельном слепом исследовании прекращения приема наблюдалось незначительное повышение (32% против 27%) общего уровня новых или ухудшение имеющихся побочных эффектов в группе, члены которой прекратили принимать Флуоксетин, по сравнению с группой, члены которой продолжили лечение. Тем не менее, у пациентов, прекративших лечение, наблюдалось значительное повышение (на 4,2%) сонливости на 2 неделе и увеличение количества головокружений на 5-7% на 4-6 неделе. Этот длительный период симптомов отмены и головокружение, сохраняющееся до самого конца исследования, также согласуется с длительным периодом полураспада Флуоксетина в организме. В соответствии с кратким отчетом по имеющимся данным 2007 года, Флуоксетин показал наиболее низкую частоту синдрома отмены из исследуемых антидепрессантов, включая Пароксетин и Венлафаксин.

Самоубийство

FDA в настоящее время обязало всех производителей антидепрессантов помещать на свою продукцию предупреждение в черной рамке о том, что антидепрессанты могут повышать риск самоубийств у людей моложе 25 лет. Данное предупреждение основывается на данных статистических анализов, проведенных двумя независимыми группами экспертов FDA, в ходе которых наблюдалось 2-кратное увеличение количества суицидальных мыслей и связанных с ними поступков у детей и подростков, а также 1,5-кратное увеличение склонности к суициду у лиц в возрасте 18-24 лет. Эти показатели были незначительно ниже в группе старше 24, и намного ниже в группе лиц в возрасте 65 лет и старше. Дональд Кляйн подверг критике этот анализ, отметив, что склонность к суициду, то есть суицидальные мысли и поведение, не обязательно приводит к совершению самоубийства, и что нельзя отрицать возможности того, что антидепрессанты могут предотвратить возможность фактического самоубийства, несмотря на увеличение суицидальных мыслей. О Флуоксетине, по сравнению с антидепрессантами в целом, имеется относительно мало данных. Для осуществления приведенного выше анализа антидепрессантов, FDA объединило результаты 295 испытаний 11 антидепрессантов. При отдельном рассмотрении, применение Флуоксетина у детей вызывало 50% увеличение риска суицида, в то время как у взрослых этот риск снижался примерно на 30%. Кроме того, анализ, проведенный Агентством Великобритании по контролю оборота лекарств и медицинских товаров (MHRA), показал 50% увеличение количества связанных с суицидом мыслей и поступков у детей и подростков при приеме Флуоксетина, по сравнению с плацебо. По данным MHRA, у взрослых Флуоксетин не изменяет количества самоповреждений и статистически значимо снижает количество суицидальных мыслей на 50%.

Насилие

Психиатр Дэвид Хили и некоторые активные группы пациентов составили доклады о случаях насильственных действий, совершенных лицами, принимавшими Флуоксетин или другие СИОЗС. В докладе говорится, что прием этих препаратов может подтолкнуть восприимчивых лиц к совершению насильственных действий. Серийные обзоры этого типа были подвергнуты критике, поскольку зачастую эффекты заболевания ошибочно принимают за счет эффектов лечения. Другие исследования, в том числе рандомизированные клинические исследования и наблюдения показали, что Флуоксетин и другие СИОЗС могут снижать склонность к насилию. Рандомизированное клиническое исследование Американского Национального Института Психического Здоровья показало, что Флуоксетин вызывает снижение актов насилия в семье алкоголиков, имеющих в прошлом историю такого поведения. Второе клиническое испытание при Чикагском Университете показало, что Флуоксетин вызывает снижение агрессивного поведения у пациентов при перемежающемся агрессивном расстройстве. В клиническом испытании было установлено, что Флуоксетин снижает агрессивное поведение у пациентов с пограничным расстройством личности. Эти результаты косвенно подтверждаются исследованиями, демонстрирующими, что прием других СИОЗС может снижать риск насилия и агрессивного поведения. Исследование NBER, изучавшее международные тенденции относительно пользы антидепрессантов и уровня преступности в 1990-х годах, показало, что рост количества рецептов на антидепрессанты был связан с сокращением количества насильственных преступлений.

Фармакокинетика

Флуоксетин обладает относительно высокой биодоступностью (72%), и пиковые концентрации в плазме после его приема достигаются в период от 6 до 8 часов. Он хорошо связывается с белками плазмы, в основном – с . Флуоксетин метаболизируется в печени при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, включая CYP2D6. Роль CYP2D6 в метаболизме Флуоксетина может быть клинически важна, так как в функционировании этого фермента среди людей существует большая генетическая изменчивость. Только один метаболит Флуоксетина, норфлуоксетин (N-деметилированное Флуоксетин), является биологически активным. От других антидепрессантов Флуоксетин и его активный метаболит норфлуоксетин отличает крайне медленное выведение из организма. Со временем Флуоксетин и норфлуоксетин ингибируют свой собственный метаболизм, благодаря чему период полувыведения Флуоксетина вместо 1 дня начинает составлять до 3 дней после однократной дозы, и от 4 до 6 дней после длительного применения. Кроме того, после длительного использования увеличивается период полураспада норфлуоксетина (16 дней). Таким образом, в течение первых нескольких недель лечения концентрация лекарственного средства и его активного метаболита в крови продолжает увеличиваться. Постоянная концентрация в крови достигается после четырех недель применения. Кроме того, по крайней мере, в первые пять недель лечения концентрация Флуоксетина и его метаболитов в мозгу продолжает расти. Это означает, что после применения текущей дозы препарат окажет свое воздействие через, по крайней мере, месяц. Например, в одном 6-недельном исследовании, медиана времени достижения последовательного ответа составляла 29 дней. Кроме того, полное выведение препарата из организма может занять несколько недель. В течение первой недели после прекращения лечения концентрация Флуоксетина в мозге уменьшается только на 50%, уровень норфлуоксетина в крови через 4 недели после прекращения лечения составляет около 80% от уровня в конце первой недели лечения, и через 7 недель после прекращения приема норфлуоксетин по-прежнему можно обнаружить в крови. В ходе исследования PET сравнивалось воздействие одной дозы Флуоксетина на исключительно гетеросексуальных и исключительно гомосексуальных мужчин, заявляющих, что их прошлое и настоящее сексуальное поведение, желания и фантазии были направлены исключительно на женщин или на мужчин, соответственно. Исследование показало, что в некоторых областях мозга метаболическая реакция у этих двух групп протекала по-разному. «Обе группы, однако, демонстрируют схожесть широко латерализованных метаболических ответов на Флуоксетин (по сравнению с плацебо), при этом большинство областей мозга у этих групп реагирует одинаково». Данные группы «не отличались в поведенческих характеристиках или уровнях Флуоксетина в крови». Флуоксетин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина и в некоторой степени ингибирует обратный захват норадреналина и дофамина. Тем не менее, исследователи Eli Lilly обнаружили, что при однократном введении большой дозы Флуоксетина крысам также наблюдается значительное увеличение концентрации норадреналина и дофамина в мозгу. Этот эффект может быть опосредован рецепторами 5НТ2а и, в частности, 5НТ2, которые ингибируются более высокими концентрациями Флуоксетина. Ученые из Eli Lilly также предположили, что воздействие на рецепторы дофамина и норадреналина может способствовать усилению антидепрессивного воздействия Флуоксетина. По словам других исследователей, сила этого воздействия, однако, остается неустановленной. При приеме Флуоксетина в меньших, более клинически значимых дозах не наблюдалось увеличения уровней дофамина и норадреналина. Кроме того, в электрофизиологических исследованиях было показано, что только при приеме больших доз Флуоксетина наблюдались изменения активности норэпинефринергических нейронов у крыс. Некоторые авторы, однако, утверждают, что эти данные могут все еще иметь клиническое значение для лечения тяжелых болезней при приеме Флуоксетина в дозах, превышающих терапевтические (60-80 мг). По сравнению с другими СИОЗС, «Флуоксетин является наименее селективным», и демонстрирует 10-кратное различие в способности связывания между первой и второй нейронной целями (например, с насосами серотонина и норэпинефрина, соответственно). Все значения больше 10-кратного различия, приводят к незначительной активации вторичных нейронных целей. Помимо известного воздействия на серотонин, Флуоксетин также увеличивает плотность эндогенных опиоидных рецепторов в головном мозге у крыс. Пока неясно, происходит ли то же самое и у людей, но если это так, это может объяснить некоторые антидепрессивные или побочные эффекты Флуоксетина.

Измерения в жидкостях организма

Для мониторинга в ходе лечения, подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или помощи в ходе судмедэкспертизы количество Флуоксетина и норфлуоксетина может быть количественно измерено в крови, плазме или сыворотке. Концентрации Флуоксетина в крови или плазме, как правило, составляют 50-500 мкг/л у лиц, принимающих препарат в качестве антидепрессанта, 900-3000 мкг/л у выживших в случае острой передозировки и 1000-7000 мкг/л у жертв фатальной передозировки. Концентрации норфлуоксетина приблизительно равны концентрациям исходного лекарственного средства при длительной терапии, но могут быть существенно ниже при острой передозировке, так как для достижения равновесия метаболита требуется, по крайней мере, 1-2 недели.

Механизм действия

Флуоксетин действует преимущественно как ингибитор обратного захвата серотонина. Флуоксетин сдерживает обратный захват серотонина, в результате чего серотонин при высвобождении сдерживается на более долгий срок. Некоторые эффекты Флуоксетина также зависят от его слабого антагонизма рецепторов 5-НТ2C. Кроме того, Флуоксетин действует в качестве агониста сигма-1-рецептора, сильнее, чем Циталопрам, но слабее Флувоксамина. Однако значение этого свойства не вполне ясно.

История

В 1970 году Eli Lilly and Company начала работу, которая в конечном итоге привела к открытию Флуоксетина, в рамках сотрудничества между Брайаном Моллой и Робертом Ратбуном. В то время было известно, что антигистаминный препарат Дифенгидрамин обладает некоторыми антидепрессивными свойствами. За основу было взято соединение 3 -фенокси-3-фенилпропиламин, структурно сходное с дифенгидрамином. Моллой синтезировал десятки производных этого соединения. Тестирование физиологических эффектов этих соединений у мышей привело к открытию нисоксетина, селективного ингибитора обратного захвата норадреналина, в настоящее время широко применяемого в биохимических экспериментах. Позже, в надежде найти производное, ингибирующее только обратный захват серотонина, другой ученый из Eli Lilly, Дэвид Т. Вонг, предложил повторно протестировать соединения в лабораторных условиях на обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина. Этот тест, проведенный Jong-Sir Horng в мае 1972 года показал, что соединение, позже названное Флуоксетином, является наиболее мощным и селективным ингибитором обратного захвата серотонина из всех протестированных соединений. В 1974 году Вонг опубликовал первую статью о Флуоксетине. Через год соединению было присвоено официальное химическое название «Флуоксетин», а Eli Lilly and Company начала его выпуск под торговым наименованием «Prozac». В феврале 1977 года Dista Products Company, подразделение Eli Lilly and Co, представила новый запрос в FDA США по поводу Флуоксетина. В мае 1984 года Немецкое Агентство по регулированию (BGA) отклонило Прозак как «совершенно непригодный для лечения депрессии препарат». В мае 1985 года тогдашний главный следователь по безопасности FDA, д-р Ричард Карит, написал: «В отличие от профиля традиционного трициклического антидепрессанта, побочные эффекты Флуоксетина более близки к стимуляторам, чем к седативным средствам». По его словам, «специфический профиль неблагоприятных побочных эффектов Флуоксетина может в будущем привести к большим клиническим помехам в использовании этого препарата для лечения депрессии». На рынке Бельгии Флуоксетин появился в 1986 г. Через десять с лишни лет, в декабре 1987 года, FDA окончательно утвердило Флуоксетин, а через месяц Eli Lilly начинает продавать Прозак, годовой объем продаж которого в течение года в США достиг $350 млн. Вскоре после публикации исследователей из Lilly документа под названием «Прозак (Флуоксетин, Lilly 110140), первый селективный ингибитор обратного захвата серотонина и антидепрессант», в котором утверждалось, что Флуоксетин является первым селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС), последовали споры. Через два года авторы вынуждены были опубликовать поправку, признав, что первый СИОЗС под названием Зимелидин был разработан Арвидом Карлссоном и коллегами. Патент США Eli Lilly на Прозак (Флуоксетин) истек в августе 2001 года, что вызвало приток на рынок генериков препарата. В попытке остановить снижение продаж Флуоксетина Эли Лилли после истечения патента Прозак был переименован в препарат «Sarafem» для лечения ПМС. Мета-анализ, опубликованный в феврале 2008 года, собрал данные 35 клинических испытаний четырех новых антидепрессантов (Флуоксетин, Пароксетин (Паксил), Нефазодон (Serzone) и Венлафаксин (Effexor)). Эти антидепрессанты, принадлежащие к трем различным фармакологическим группам, рассматривались в совокупности, то есть авторы не анализировали их по отдельности. Авторы пришли к выводу, что «хотя разница [между плацебо и антидепрессантами] легко достигает статистической значимости», она не соответствует критериям клинического значения, используемым Национальным институтом Великобритании по вопросам здравоохранения и клинических стандартов, «у всех, кроме пациентов с наиболее тяжелой депрессией». В прессе начали появляться статьи под названиями «Создание мифа Прозак» и «Прозак не помогает большинству пациентов с депрессией», в которых из общих выводов об относительной эффективности антидепрессантов и плацебо авторы сделали вывод о неэффективности Флуоксетина. В следующей статье авторы мета-анализа отметили, что «к сожалению, СМИ часто изображают результаты нашей работы в виде таких заголовков, как «антидепрессанты не работают» и тому подобное, что в корне искажает более тонкие структурные выводы нашего доклада». По состоянию на 2 апреля 2010 года, Флуоксетин является одним из четырех антидепрессантов, который FAA (Федеральное управление авиации США) позволяет проносить пилотам на борт корабля. Три других включают Сертралин (Золофт), Циталопрам (Celexa) и Эсциталопрам (Lexapro).

Philozac (Египет)

Biozac, Deprexetin, Fluval, Biflox, Deprexit, Sofluxen, Floxet, Ranflutin - (Болгария)

Flunisan, Orthon, Refloksetin, Флуоксетин - (Македония)

Motivest (Филиппины)

Seronil (Финляндия)

Lorien (Южная Африка)

Affectine (Израиль)

Proxetin (Таиланд)

Поток (Пакистан)

Fluxil (Сингапур)

Прозак в популярной культуре

Упоминание о препарате Прозак встречается во множестве книг, фильмов и песен массовой культуры. В их числе: Книга «Слушая Прозак», написанная в 1993 году психиатром Питером Д. Крамером. Мемуары «Нация Прозака», написанные в 1994 Элизабет Верцель, а также фильм с одноименным названием 2001 года, в ролях: Кристина Риччи в роли Верцель. В песне Blur 1995 года «Country House» («Домик в деревне») имеются следующие строки: «He"s reading Balzac and knocking back Prozac/ It"s the helping hand that makes you feel wonderfully bland» («Он читает Бальзака и пьет залпом Прозак/Это словно рука помощи, приносящая удивительное спокойствие»). Хорошо известная книга, критикующая препарат, «Комментарий о Prozac», написанная психиатром Питером Бреггином и опубликованная в 1994 году (ISBN 0312114869). Прозак упоминается в графическом романе о Супермене «Красный Сын», где Ботаник использует его для управления настроением народа в империи Супермена. В серии комиксов Элисон Бечдел «Dykes to Watch Out For» Лоис принимает Прозак в книге 1997 года «Hot, Trrobbibg Dykes to Watch Out For». «Дневник Прозака» 1998 года, конфессиональный мемуар Лорен Слейтер. «Платон, а не Прозак!» - название книги 1999 года из серии «помоги себе сам» Лу Мариноффа, который предлагает использовать классическую философию в качестве альтернативы обычному про-фармацевтическому подходу к психотерапии. Песня «1985» группы «The Bowling For Soup» описывает нервный срыв/кризис домохозяйки среднего возраста из пригорода. Она начинается со строк «Debbie just hit the wall/she never had it all/One Prozac a day/husband"s a CPA…» («Дебби бьется головой о стену / у нее никогда не было всего этого / Один Прозак в день / муж - старший бухгалтер…») «Pets on Prozac» - название андеграундной хаус-группы Великобритании, образовавшейся в 2010 году. Prosac – одна из наиболее заметных работ музыканта Tomcraft, исполняющего музыку в жанре progressive house. Основной текст песни считывается из фармакологического описания и показаний к применению препарата. Бернард Самнер (музыкант из New Order и Joy Division) написал хронику своего опыта применения Прозак и его влияние на творчество для документального фильма BBC «Дневники Прозака». Прозак часто упоминается в популярном комедийном сериале «Элли Макбил», где в 3 сезоне одноименный персонаж (в исполнении Calista Flockheart) принимает Прозак по убеждению своего психиатра доктора Ширли Флотта (в исполнении Бетти Уайт). Флотт описывает чудесные преимущества Прозака в почти евхаристических масштабах, говоря Элли, что она «не найдет счастья в любви или Боге, счастье находится в таблетках». Флотт также утверждает, что она сама принимает Прозак в форме суппозиториев. Хотя первоначально Элли начинает принимать Прозак для борьбы со своими галлюцинациями, позже ее отговаривает друг и коллега, и в конечном итоге, Элли смывает таблетки в унитаз. В сериале HBO The Sopranos, гангстер Тони Сопрано (Джеймс Гандольфини) имеет склонность к приступам паники. Его психиатр доктор Дженнифер Мельфи (Лоррейн Бракко) прописывает ему Прозак. Прозак имеет место в сюжете фильма «Любовь и другие лекарства», в главной роли Джейк Джилленхол, играющий продавца препаратов от Pfizer, который пытается продвигать Zoloft. Он отбрасывает большую часть партии Прозака, которую впоследствии подбирают бродяги и препарат, таким образом, распространяется по всей стране. «ProzaKc Blues» - песня прогрессивной рок-группы King Crimson с их альбома 2000 года ConstruKction of Light. «Прозак+» - название итальянской панк-группы.

Доступность:

Флуоксетин - достаточно распространенный на отечественном рынке лекарственный препарат, применяемый для лечения различных депрессивных состояний, которые сопровождаются ощущением страха и тревоги. Препарат обладает сильным действием с множеством побочных реакций.Чаще всего люди, принимающие флуоксетин, отмечают чувство повышенной утомляемости, полное отсутствие эмоционального фактора, отсутствие желания.С особой осторожностью этот препарат возможно принимать лицам, страдающими сахарным диабетом, так как он может изменять уровень глюкозы в крови, также людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями и лицам, выполняющим потенциально опасную работу. Флуоксетин отпускается только по рецепту врача и находится в низкой ценовой категории, являясь доступным для большинства граждан страны.

Различные психические расстройства регистрируются довольно часто. Это связано с воздействием стресса и серьезными эмоциональными нагрузками. Депрессия – одна из самых распространенных жалоб. Для ее коррекции применяются как психотерапия, так и медикаментозные средства. Они помогают улучшить самочувствие пациента и повысить эффективность проводимого лечения. Однако применение антидепрессантов в течение длительного периода времени связано со сложностью прекращения их использования. Механизм действия препаратов, относящихся к данной группе, различен, но основан на блокировке патологической активности центральной нервной системы. Хотя вещества и не вызывают привыкания, но отказ от их применения связан с определенными трудностями.

Отмена антидепрессантов сопровождается неприятными симптомами. Нередки случаи возвращения и даже усугубления клинических признаков основного заболевания. Для того чтобы избежать подобных последствий, используются специальные схемы постепенного снижения дозировок и кратности приема. Тактика лечения должна определяться врачом.

Назначение антидепрессантов

Средства данной группы чаще используются в качестве поддерживающей терапии. Основа лечения тревожных состояний и угнетения – общение с психологом. Антидепрессанты представлены широким разнообразием препаратов, которые принято делить на несколько групп в зависимости от механизма их воздействия на организм пациента:

1. Ингибиторы моноаминоксидазы делятся еще на два вида. Неизбирательные средства – это медикаменты первого поколения, которые на сегодняшний день практически не используются в медицинской практике. Они трудно сочетаются с другими лекарствами и требуют соблюдения специальной диеты для предотвращения развития побочных эффектов. Высокая токсичность также обуславливает отказ от их назначения. Избирательные ингибиторы моноаминоксидазы – более современные антидепрессанты. К данной группе относятся такие препараты, как «Моклобемид» и «Селегилин». В высоких дозировках также требуют серьезной коррекции рациона.
2. Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата различных медиаторов, в числе которых серотонин, норадреналин и дофамин. Принцип их работы направлен на подавление передачи импульса. Это позволяет ограничить патологическую активность головного мозга и снизить пагубное влияние на другие системы. Наиболее современными и легко переносимыми являются препараты из группы веществ, воздействующих на серотонин. К ней относятся такие средства, как «Паксил» и «Рексетин» на основе пароксетина, «Серлифт», а также «Ципрамил» и «Ципралекс». Наиболее широко применяемым представителем ингибиторов обратного захвата серотонина является «Флуоксетин» или «Прозак».
3. Агонисты рецепторов монамина – еще одна современная группа средств, которые хорошо переносятся пациентами и оказывают выраженный терапевтический эффект. К этому виду антидепрессантов принадлежит препарат «Ремерон» на основе миртазапина.
4. Неселективные ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов разделены на несколько групп по принципу сходств и различий их химического строения. Представлены широким спектром медикаментов, в числе которых «Анафранил».

Все эти средства применяются в неврологии и психиатрии для коррекции когнитивных функций и эмоционального состояния пациента. Они полезны и при борьбе с абстинентным синдромом при алкоголизме и наркомании.

Причины возникновения проблемы

Препараты не вызывают зависимости. Однако при их приеме происходит своеобразное привыкание нервной системы к новым условиям функционирования. Именно этим обусловлено развитие синдрома отмены при отказе от употребления антидепрессантов, причем продолжительность их использования играет важную роль. При постоянном тормозящем влиянии на нервную систему повышается риск развития неприятных последствий. Действующее вещество выводится из организма, однако нейроны неспособны своевременно компенсировать снижение их концентрации, что и обуславливает развитие клинической картины синдрома отмены. Поскольку назначение подобных лекарств применяется с симптоматической целью, то и необходимость в их постоянном употреблении отсутствует. Поэтому врачи стараются избегать длительных курсов антидепрессантов. Важно и правильно окончить прием подобных лекарств, поэтому требуется контроль опытного доктора. Принимать медикаменты самостоятельно, как и превышать назначенную дозировку, не рекомендуется.

Патогенез синдрома отмены антидепрессантов на сегодняшний день до конца не изучен. Существует лишь несколько предположений, которые могли бы объяснить развитие недомогания в ответ на прекращение использования таких лекарств. Достоверно известно, что препараты данной группы не вызывают привыкания и не приводят к возникновению зависимости, в отличие от наркотических веществ. Наибольшая инцидентность проявления абстиненции при окончании приема антидепрессантов зафиксирована на фоне использования ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина. Употребление этих средств провоцирует повышение уровня концентрации нейромедиатора с одновременным угнетением регуляции функционирования синаптических мембран в нервной системе.

Предположительно основной причиной развития синдрома отмены является нечувствительность нейронов к воздействию химических веществ, участвующих в передаче импульса. При этом отказ от применения антидепрессантов сопряжен с длительным снижением концентрации собственного серотонина и других сходных по структуре соединений, вырабатываемых организмом. Сочетание данных процессов приводит к формированию стойких проявлений абстиненции, которые по прошествии нескольких дней или недель нормализуются самостоятельно.

Характерные симптомы синдрома отмены

При отказе от использования препаратов происходит перестройка работы нервной системы даже при постепенном снижении дозы. Если прекращение употребления лекарственного средства происходит резко, то риск возникновения побочных эффектов повышается. Симптомы синдрома отмены антидепрессантов включают следующие клинические признаки:

1. Мигрень, сопровождающаяся головокружением и тошнотой. В тяжелых случаях пациенты страдают от рвоты, которая не приносит должного облегчения. Синдром отмены такого препарата, как «Паксил», выявляется редко, но сопровождается наиболее интенсивными проявлениями недомогания.
2. Постоянные перепады настроения. Человек становится раздражительным, беспричинно злится или расстраивается. Страдающие от абстиненции не способны контролировать собственное эмоциональное состояние. Подобные проявления являются классическими при синдроме отмены «Флуоксетина» и других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. При этом побочные эффекты при правильном и постепенном отказе от использования лекарств регистрируются намного реже.
3. Пациенты жалуются на кошмары и бессонницу. Подобные симптомы усугубляют течение проблемы, поскольку не позволяют отдохнуть в ночное время и наиболее часто регистрируются при синдроме отмены «Ципралекса».
4. Общая слабость, напоминающая простудные явления. Возникает ломота в суставах, повышенная утомляемость и озноб. Данные клинические признаки сопровождают синдром отмены и других лекарственных средств, в частности, гормональных, к которым относятся препараты «Солу-медрол» и «Метипред».
5. Резкое повышение, а затем столь же непредсказуемое понижение артериального давления. Подобные симптомы связаны с активным участием нервной системы в деятельности сердечно-сосудистых структур.
6. Дезориентация в пространстве возникает как в сочетании с головокружением, так и в виде самостоятельного клинического признака. Она связана с перестройками работы центральной нервной системы либо является следствием скачков артериального давления.

Клиническая картина синдрома отмены регистрируется и при правильном отказе от использования антидепрессантов. Подобное явление распространено при длительном употреблении высоких доз лекарств. В таких случаях раздражительность, слабость и расстройства деятельности желудочно-кишечного тракта проходят самостоятельно в течение 2-х недель после окончания употребления медикаментов.

Отказ от использования подобных препаратов требует внимательного и строгого подхода. При возникновении признаков недомогания лучше обратиться к врачу. Для борьбы с синдромом отмены антидепрессантов применяется симптоматическая терапия, например, противорвотные препараты, транквилизаторы, а также внутривенное введение растворов электролитов. Зачастую недомогание проходит и без применения специфических мер. Продолжительность физиологической реакции на отказ от приема медикаментов зависит от скорости их метаболизма и выведения продуктов распада из организма пациента.

Широко применяются и немедикаментозные способы коррекции самочувствия. Результативно прохождение курса массажа и физиотерапевтических процедур, таких как электрофорез.

Как избежать синдрома отмены?

Подобное состояние проще предупредить, чем лечить. Используются схемы постепенного снижения дозировок. При этом скорость отмены препарата определяется индивидуально на основании имеющегося анамнеза, особенностей организма пациента и продолжительности терапии. Стандартные рекомендации предполагают уменьшение сначала количества действующего вещества, а затем и кратности приема антидепрессантов. В случае длительного использования медикаментозной терапии в процессе отказа от употребления лекарства применяются легкие седативные препараты растительного происхождения. Хорошие отзывы имеет и психотерапия, которая является основным методом борьбы с навязчивыми и депрессивными состояниями. В процессе отмены употребления препаратов рекомендуется свести к минимуму физические нагрузки и воздействие стрессовых факторов.

N.06.A.B.03 Флуоксетин

Суи идальный риск:

При депрессиях существует вероятность суицидальных попыток, которые могут сохраняться до наступления стойкой ремиссии. Как и в случае других препаратов близкого фармакологического действия (антидепрессантов), были описаны отдельные случаи суицидальных мыслей пищального поведения на фоне терапии флуоксетипом или вскоре после ее окончания, небходимо тщательное наблюдение за пациентами, относящимися к группе риска. Врачам следует убедить пациентов незамедлительно сообщать о любых мыслях и чувствах, причи­няющих беспокойство.

Несмотря на то, что влияние флуоксетина на возникновение подобных случаев не было ус­тановлено, данные объединенных исследований применения антидепрессантов при психи­ческих расстройствах выявили повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и/или суицидального поведения у пациентов молодого возраста (моложе 25 лет) по сравне­нию с плацебо.

Лекарственная терапия пациентов с высоким риском должна проходить под тщательным врачебным контролем. Врачи должны поощрять пациентов разных возрастов сообщать о любых неприятных мыслях и чувствах, возникающих в любой момент терапии.

В ходе исследований на взрослых пациентах с большим депрессивным расстройством в обе­их группах, принимающих плацебо и , были установлены следующие факторы риска суицида.

До лечения:

более тяжелое течение депрессии; наличие мыслей о смерти.

Во в ремя лечения:

утяжеление депрессии;

развитие бессонницы.

В ходе лечения флуоксетином фактором риска явилось развитие тяжелого психомоторного возбуждения (например, ажитации, акатизии, паники).

Наличие или возникновение этих состояний до или во время терапии является основанием усилить клинический контроль или скорректировать проводимое лечение.

Сердечно-сосудистые эффекты:

Ввиду возможного, связанного с приемом флуоксетина риска удлинения интервала QT. эксетин следует применять с осторожностью пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT. приобретенным синдромом удлинения интервала QT (например, при переменном приеме флуоксетина с препаратами, удлиняющими интервал QT), при наличии в анамнезе указаний на увеличение продолжительности интервала QT у родственников пациента. при других клинических состояниях, предрасполагающих к развитию аритмии например, при гипокалиемии или гипомагниемии) или при повышении экспозиции флуоксетина (например, при сниженной функции печени).

Кожна я сыпь:

Сообщается о возникновении кожной сыпи, анафилактических реакций и прогрессирующих системных нарушений, иногда серьезных с вовлечением в патологический процесс кожи, почек, печени и легких у пациентов, принимавших . При появлении кожной сыпи или других возможных аллергических реакций, этиология которых не может быть определена, прием флуоксетина следует отменить.

Электро судорожная терапия (ЭСТ):

Имеются редкие сообщения об увеличении продолжительности судорог у пациентов, при­нимающих и получающих ЭСТ. в связи с этим рекомендуется соблюдать осто­рожность.

Эпилептические припадки:

Как и в случае других антидепрессантов следует с осторожностью назначать па­циентам, у которых ранее отмечались эпилептические припадки.

Мани и: А нтидепрессанты необходимо применять с осторожностью пациентам с маинями/гипоманиями в анамнезе. Прием флуоксетина, как и любого другого антидепрессанта необходимо прекратить если пациент находиться в маниакальном состоянии.

Акатизия/психомоториое беспокойство:

Применение флуоксетина приводит к развитию акатизии, которая проявляется субъективно неприятными ощущениями или неусидчивостью, необходимостью постоянного движения, зачастую без возможности сидеть или стоять на месте. Чаще всего такие явления наблюдают­ся в период первых нескольких недель лечения. Пациентам, у которых наблюдаются данные симптомы, повышение дозы флуоксетина нежелательно.

Тамоксифен:

Флуоксетин, как сильный ингибитор изофермента CYP2D6, может привести к снижению кон центрации эндоксифена, одного из самых важных активных метаболитов тамоксифсна. 11оэтому при терапии тамоксифеном применения флуоксетина следует избегать.

Потеря массы тела:

При применении флуоксетина у пациентов может наблюдаться потеря массы тела, однако, обь чио она пропорциональна исходной средней массе тела.

Гипотатриемия:

Отмечались случаи гипонатриемии (в отдельных случаях уровень натрия в плазме крови был менее 110 ммоль/л). В основном подобные случаи отмечались у пожилых пациентов и у пациентов, получавших диуретики вследствие уменьшения объёма циркулирующей крови.

Гликемическии контроль:

У пациентов, страдающих сахарным диабетом, во время лечения флуоксетином отмечалась гипогликемия, а после отмены препарата развивалась гипергликемия. В начале или после окенчания лечения флуоксетином может потребоваться корректировка доз инсулина и/или гипогликемических препаратов для приёма внутрь.

Печеночная/почечная недостаточность:

Флуоксетин подвергается интенсивному метаболизму в печени и выводится почками. Панн­ам с выраженными нарушениями функции печени рекомендуется назначать более низкие ы флуоксетина, либо назначать препарат через день. При приеме флуоксетина в дозе 20 мг/сут на протяжении двух месяцев пациентами с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин), нуждающимся в гемодиализе, не было выявлено отличий концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме крови от здоровых добровольцев, имеющих нормальную функцию почек.

Мидриаз:

Сообщалось о мидриазе, связанном с приемом флуоксетина. Следует соблюдать осторож­ность при назначении флуоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давлением илй пациентам с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

Зверобой продырявленный:

Как применительно и к другим СИОЗС, возможно развитие фармакодинамического взаимо­действия между флуоксетином и средствами, содержащими зверобой продырявленный, что может приводить к усилению нежелательного действия.

Симптомы отмены:

Часто при прекращении терапии флуоксетином, особенно при резкой отмене препарата, от­мечались симптомы отмены. В клинических исследованиях примерно у 60% пациентов раз­вивались различные побочные явления при отмене терапии, как в группе флуоксетина и так и в группе плацебо. В группе флуоксетина 17% этих явлений носили тяжелый характер, в rpyi пс плацебо - 12%.

Риск развития симптомов отмены зависит от нескольких факторов, включая длительность терапии дозу и скорость уменьшения дозы. Наиболее часто сообщалось о головокружении, сен­сорных нарушениях (включая парестезию), нарушениях сна (включая бессонницу и глубо­кий сон), астении, тревоге или возбуждении, тошноте и/или рвоте, треморе и головной боли. Обычно эти эпизоды были легкой или средней степени выраженности, однако у некоторых пациентов могли носить более выраженный характер. В большинстве случаев эти явления разрешаются самостоятельно в течение двух недель, но иногда могут быть более продолжи­тельными (2-3 месяца и более). В связи с этим отмену терапии флуоксетином следует про­водить постепенно в течение одной или двух недель, в зависимости от состояния пациента.

В редких случаях сообщалось об ассоциированном с приемом флуоксетина, развитии серотонннового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома (мышечная ри­гидность, гипертермия, экстрапирамидныс неврологические расстройства и кататонические протвления), особенно при совместном применении с другими ссротонинергичсскими сред­стве ми (в том числе содержащими L-триптофан) и/или нейролептиками. Так как эти син­дромы могут привести к угрожающему жизни состоянию, терапию флуоксетином необхо­димо прекратить в случае сочетания симптомов: гипертермии, ригидности, миоклонуса, рас­стройства вегетативной нервной системы с развитием колебания показателей жизненных функций, изменения психического состояния, включая спутанность сознания, раздражи­тельности, крайнего возбуждения с возможным развитием делирия и комы, и назначить соответствующую терапию.

Повышенная кровоточивость:

СИОЗС и ИОЗСН, включая , могут повышать склонность к кровоточивости, в том числе в области желудочно-кишечного тракта. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при назначении флуоксетина пациентам, одновременно получающим антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут изменять свойства тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные препараты, ), либо пациентам, у которых уже имеется повышенная кровоточивость.

Все пациенты, принимающие антидепрессанты по любым показаниям, должны находиться соответствующим наблюдением, необходим тщательный контроль за появлением при­знаков клинического ухудшения, суицидальных намерений и необычных изменений поведения, осо оенно в течение первых месяцев терапии или во время изменения дозировки (увеличения или снижения).

Перечисленные далее симптомы наблюдались у взрослых и детей, принимавших антиде­прессанты при лечении большого депрессивного расстройства, а также при других психиче­ских и не психических расстройствах: тревога, ажитация, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (неусидчи­вость), гипомания, мания.

Несмотря на то, что причинная связь между появлением таких симптомов и ухудшением де­прессии и/или появлением суицидальных намерений не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предшественниками появления суицидальных намерений.

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Флуоксетин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Флуоксетин

Бициклический антидепрессант, СИОЗС .

Флуоксетина гидрохлорид — белый или не совсем белый кристаллический порошок, трудно растворим в воде (14 мг/мл). Молекулярная масса 345,79.

Фармакология

Селективно ингибирует обратный захват серотонина, что приводит к повышению его концентрации в синаптической щели, усилению и пролонгированию его действия на постсинаптические рецепторы. Повышая серотонинергическую передачу, по механизму отрицательной обратной связи ингибирует обмен нейромедиатора. При длительном применении понижает активность 5-НТ 1 -рецепторов. Блокирует также обратный захват серотонина в тромбоцитах. Слабо влияет на обратный захват норадреналина и дофамина. Не оказывает прямого действия на серотониновые, м-холинергические, Н 1 -гистаминовые и альфа-адренорецепторы. В отличие от большинства антидепрессантов, не вызывает понижения активности постсинаптических бета-адренорецепторов.

Эффективен при эндогенных депрессиях и обсессивно-компульсивных расстройствах. Улучшает настроение, снижает напряженность, тревожность и чувство страха, устраняет дисфорию. Оказывает анорексигенное действие, может вызывать потерю массы тела. У больных сахарным диабетом может вызывать гипогликемию, при отмене флуоксетина — гипергликемию. Выраженный клинический эффект при депрессии наступает через 1-4 нед лечения, при обсессивно-компульсивных расстройствах — через 5 нед и более.

Хорошо всасывается из ЖКТ . Эффект «первого прохождения» через печень слабо выражен. Капсулы и водный раствор флуоксетина равноценны по эффективности. После однократного приема в дозе 40 мг C max флуоксетина достигается через 4-8 ч и составляет 15-55 нг/мл, при приеме в той же дозе в течение 30 дней C max флуоксетина составляет 91-302 нг/мл, норфлуоксетина — 72-258 нг/мл. При концентрации до 200-1000 нг/мл флуоксетин на 94,5% связывается с белками крови, включая альбумин и альфа 1 -гликопротеин. Энантиомеры равноэффективны, но S-флуоксетин выводится медленнее и преобладает над R-формой при равновесной концентрации. Легко проникает через ГЭБ . В печени энантиомеры деметилируются при участии изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 до норфлуоксетина и других неидентифицированных метаболитов, причем S-норфлуоксетин по активности равен R- и S-флуоксетину и превосходит R-норфлуоксетин. T 1/2 флуоксетина составляет 1-3 сут после однократного приема и 4-6 сут при длительном введении. T 1/2 норфлуоксетина — 4-16 сут в обоих случаях, что вызывает значительную кумуляцию веществ, медленное достижение их равновесного уровня в плазме и длительное присутствие в организме после отмены. У больных с циррозом печени T 1/2 флуоксетина и его метаболитов удлиняется. Выводится в течение 1 нед в основном почками (80%): в неизмененном виде — 11,6%, в виде флуоксетина глюкуронида — 7,4%, норфлуоксетина — 6,8%, норфлуоксетина глюкуронида — 8,2%, более 20% — гиппуровой кислоты, 46% — других соединений; 15% выводится кишечником. При нарушении функции почек выведение флуоксетина и его метаболитов замедляется. При диализе не выводится (из-за большого объема распределения и высокой степени связывания с белками плазмы).

Имеются данные об эффективности флуоксетина при нарушениях питания (нервная анорексия), алкоголизме, тревожных расстройствах, включая социофобию; диабетической нейропатии, аффективных, в т.ч. биполярных, расстройствах; дистимии, аутизме, панических атаках, предменструальном синдроме, нарколепсии, каталепсии, синдроме обструктивных апноэ во сне, клептомании, шизофрении, шизоаффективных расстройствах и др.

Применение вещества Флуоксетин

Депрессия (особенно сопровождающаяся страхом), в т.ч. при неэффективности других антидепрессантов, обсессивно-компульсивные расстройства, нервная булимия.

Противопоказания

Гиперчувствительность, применение ингибиторов МАО (в предшествующие 2 нед), печеночная и почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), эпилепсия и судорожные состояния (в анамнезе), суицидальная настроенность, сахарный диабет, атония мочевого пузыря, закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы.

Ограничения к применению

Детский возраст (безопасность и эффективность не установлены), инфаркт миокарда, в т.ч. в анамнезе, цирроз печени.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности следует назначать только в случае крайней необходимости. При использовании флуоксетина во время беременности отмечены повышение риска преждевременных родов, аномалии развития и низкая адаптация новорожденных (в т.ч. затруднение дыхания, цианоз, возбудимость).

На время лечения следует отказаться от грудного вскармливания (флуоксетин проникает в грудное молоко кормящих женщин).

Актуализация информации

Применение флуоксетина в I триместре беременности

Достаточного числа контролируемых исследований по изучению безопасности применения флуоксетина у женщин во время первого триместра беременности не проведено, а результаты некоторых опубликованных эпидемиологических исследований противоречивы. Более 10 когортных исследований и исследований типа случай-контроль не выявили увеличения вероятности формирования врожденных пороков развития. В то же время, проспективное когортное исследование, проведенное European Network of Teratology Information Services , позволяет говорить об увеличении риска развития врожденных пороков сердечно-сосудистой системы у новорожденных, матери которых (n=253) применяли флуоксетин во время первого триместра беременности по сравнению с новорожденными, чьи матери (n=1359) не принимали флуоксетин. При этом не была определена конкретная группа пороков развития сердечно-сосудистой системы и не удалось установить достоверную причинно-следственную связь между приемом флуоксетина во время первого триместра беременности и увеличением риска формирования аномалий развития плода.

[Обновлено 24.02.2012 ]

Применение флуоксетина в III триместре беременности

Применение ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), а также СИОЗС , в том числе флуоксетина, в конце третьего триместра беременности приводило к развитию осложнений у новорожденных (увеличивалась продолжительность госпитализации, длительность искусственной вентиляции легких и зондового питания). Имеются сообщения о развитии таких патологических состояний как респираторный дистресс-синдром новорожденных, апноэ, судороги, лабильность температуры тела, гипогликемия, понижение или повышение артериального давления, рвота, затруднение адекватного питания, цианоз, гиперрефлексия, тремор, нервная раздражительность, возбудимость, постоянный плач. Перечисленные нарушения могут являться проявлением токсических эффектов ИОЗСН и СИОЗС , или являться следствием синдрома их отмены.

[Обновлено 24.02.2012 ]

Данные изучения тератогенности флуоксетина у животных

При введении флуоксетина, в дозах, превышающих12,5 мг/кг в сутки беременным самкам крыс, а также в дозах, превышающих 15 мг/кг в сутки беременным самкам кроликов (соответственно в 1,5 и 3,6 раза выше максимальной дозы, рекомендованной для человека - 80 мг/м2), не было выявлено достоверных данных, свидетельствующих о тератогенности флуоксетина на протяжении процесса органогенеза. Однако данные, полученные в ходе других испытаний на крысах, свидетельствуют о повышении числа мертворождений, уменьшении веса новорожденных и увеличении смертности новорожденных крысят в течение 7 дней после рождения при введении флуоксетина в дозе 12 мг/кг в сутки (в 1,5 раза выше максимальной дозы рекомендованной для человека) во время беременности и в дозе 7,5 мг/кг в сутки (90% максимальной дозы, рекомендованной для человека) на протяжении беременности и лактации. При этом не было выявлено признаков нейротоксичности у выживших новорожденных самок крыс, получавших во время беременности 12 мг/кг флуоксетина в сутки. Доза флуоксетина 5 мг/кг в сутки (60% максимальной дозы рекомендованной для человека) была определена как не увеличивающая смертность новорожденных животных.

[Обновлено 24.02.2012 ]

Побочные действия вещества Флуоксетин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, тревожность, нервозность, вялость, утомляемость, астенический синдром, эмоциональная лабильность, расстройства сна (бессонница, сонливость), кошмарные сновидения, двигательное беспокойство, мышечные подергивания, миоклонус, тремор, гиперкинезия, судорожные состояния, гипо- или гиперрефлексия, экстрапирамидный синдром, синдром запястного канала, атаксия, акатизия, дизартрия, гипер- или гипестезия, парестезия, невралгия, невропатия, неврит, невроз, расстройства мышления, затруднение концентрации внимания, амнезия, эйфория, мания или гипомания, галлюцинации, деперсонализация, параноидные реакции, психоз, суицидальные тенденции, изменения на ЭЭГ , ступор, кома, понижение остроты зрения, амблиопия, страбизм, диплопия, экзофтальм, мидриаз, конъюнктивит, ирит, склерит, блефарит, ксерофтальмия, светобоязнь, глаукома, нарушение вкусовых ощущений, паросмия, шум и боль в ушах, гиперакузия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахи- или брадикардия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий или желудочков, остановка сердца, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, гипер- или гипотензия, дилатация сосудов, флебит, тромбофлебит, тромбоз сосудов, васкулит с геморрагической сыпью, церебральная ишемия, эмболия сосудов головного мозга, анемия, лейкоцитоз или лейкопения, лимфоцитоз, тромбоцитемия, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны респираторной системы: заложенность носа, носовое кровотечение, синусит, отек гортани, затрудненное дыхание, стридор, гипер- или гиповентиляция, икота, кашель, респираторный дистресс-синдром, изменения легких воспалительного или фиброзного характера, ателектаз, эмфизема, отек легких, гипоксия, апноэ, боль в грудной клетке.

Со стороны органов ЖКТ : понижение (редко повышение) аппетита, анорексия, сухость во рту, повышенное слюноотделение, увеличение слюнных желез, афтозный стоматит, глоссит, дисфагия, эзофагит, гастрит, диспепсия, тошнота, рвота, в т.ч. гематемезис, боль в животе, синдром «острого живота», язва желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение, метеоризм, диарея, запор, мелена, колит, непроходимость кишечника, повышение уровня печеночных трансаминаз, креатинфосфокиназы и щелочной фосфатазы в крови, гепатит, холелитиаз, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность, некроз печени, панкреатит.

Со стороны обмена веществ: нарушение секреции АДГ , гипонатриемия, гипо- или гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, подагра, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипогликемия, диабетический ацидоз, гипотиреоз, отеки, дегидратация.

Со стороны мочеполовой системы: дизурия, учащенное мочеиспускание, никтурия, поли- или олигурия, альбумин- и протеинурия, глюкозурия, гематурия, инфекции мочевых путей, цистит, почечная недостаточность, гиперпролактинемия, увеличение и боль в молочных железах, понижение либидо, расстройства эякуляции, приапизм, импотенция, аноргазмия, болезненные менструации, мено- и метроррагия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миастения, миопатия, миалгия, миозит, артралгия, артрит, ревматоидный артрит, бурсит, тендосиновиит, хондродистрофия, остеомиелит, остеопороз, боль в костях.

Со стороны кожных покровов: полиморфная сыпь, в т.ч. геморрагическая, язвенные поражения кожи, акне, алопеция, контактный дерматит, фотосенсибилизация, изменение цвета кожи, фурункулез, опоясывающий лишай, гирсутизм, экзема, псориаз, себорея, эпидермальный некроз, эксфолиативный дерматит.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, реакции типа сывороточной болезни, анафилактические и анафилактоидные реакции.

Прочие: потеря массы тела, потливость, гиперемия лица и шеи с ощущением жара, злокачественный нейролептический синдром, зевота, озноб, лихорадка, гриппоподобный синдром, гипотермия, лимфаденопатия, в т.ч. увеличение миндалин, фарингит. Описаны летальные исходы.

Взаимодействие

Несовместим с ингибиторами МАО , другими антидепрессантами, фуразолидоном, прокарбазином, т.к. вызывает серотонинергический синдром (озноб, гипертермия, ригидность мышц, миоклонус, вегетативная лабильность, гипертонический криз, возбуждение, тремор, двигательное беспокойство, судороги, диарея, гипоманиакальное состояние, бред, кома; возможен летальный исход. При одновременном приеме с препаратами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы (пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства, сердечные гликозиды и др.), возможно взаимное вытеснение из связи с белком с изменением концентрации свободной фракции в крови, риск развития побочных эффектов возрастает. Увеличивается риск кровотечений на фоне приема варфарина. Тормозит биотрансформацию лекарственных средств, метаболизирующихся с участием изофермента CYP2D6 цитохрома P450 (трициклические антидепрессанты, декстрометорфан и др.). Удлиняет Т 1/2 диазепама, потенцирует эффекты алпразолама. При одновременном приеме изменяет (увеличивает или уменьшает) концентрацию лития в плазме крови, повышает содержание фенитоина (до клинических проявлений его передозировки); уровень трициклических антидепрессантов (имипрамин, дезипрамин) возрастает в 2-10 раз. Триптофан усиливает серотонинергические свойства флуоксетина (возможны ажитация, двигательное беспокойство, нарушение функции ЖКТ). Несовместим с этанолом.

Актуализация информации

Дополнительные сведения о лекарственном взаимодействии флуоксетина

Противопоказано применение флуоксетина в сочетании с ингибиторами МАО , а также в течение 14 дней после их отмены во избежание риска развития взаимодействия. Назначение ингибиторов МАО возможно лишь через 5 недель после отмены флуоксетина.

[Обновлено 24.02.2012 ]

Не рекомендуется одновременное применение флуоксетина и пимозида. Клинические исследования безопасности применения пимозида в сочетании с другими антидепрессантами показали, что их одновременный прием может привести к удлинению корригированного интервала QT (QTc). Несмотря на то, что специальные исследования, по изучению безопасности одновременного применения пимозида и флуоксетина не проводились, потенциальная возможность лекарственного взаимодействия, главным образом удлинения интервала QTс, является достаточным основанием для ограничения сочетанного применения этих препаратов.

[Обновлено 24.02.2012 ]

Было проведено исследование с участием 19 здоровых добровольцев - 6 медленных и 13 быстрых метаболизаторов по ферменту дебризохин-гидроксилаза, принимавших по 25 мг тиоридазина внутрь однократно. Сmax у медленных метаболизаторов оказалась в 2,4 раза выше, AUC - в 4,5 раза больше по сравнению с быстрыми метаболизаторами. Известно, что активность дебризохин-гидроксилазы зависит от уровня активности изофермента системы цитохрома P450 СYP2D6. Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что препараты, ингибирующие изофермент CYP2D6 , такие как избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина, в частности флуоксетин, могут увеличить концентрацию тиоридазина в плазме крови. Тиоридазин обладает способностью дозозависимо удлинять QTc, что обуславливает риск развития жизнеугрожающих форм желудочковых аритмий, таких как пируэтная тахикардия (torsades de pointes), и внезапной смерти, вероятность которых возрастает при одновременном приеме тиоридазина с флуоксетином.

Принимая во внимание риск развития жизнеугрожающих форм желудочковых аритмий и внезапной смерти при одновременном приеме тиоридазина и флуоксетина, следует отметить, что такая терапевтическая комбинация противопоказана, и прием тиоридазина возможен по прошествии 5 недель с момента последнего приема флуоксетина.

[Обновлено 24.02.2012 ]

Флуоксетин ингибирует активность изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 и таким образом изменяет нормальную метаболическую активность изофермента до уровня, сходного с таковым у медленных метаболизаторов. Другие лекарственные средства, метаболизм которых осуществляется при участии изофермента CYP2D6 , такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА), нейролептики (включая фенотиазины и большинство атипичных антипсихотических средств), антиаритмики (пропафенон, флекаинид и др.) должны применяться совместно с флуоксетином с осторожностью. В случае если пациент принимает флуоксетин или принимал его в течение последних 5 недель, терапия препаратами, метаболизирующимися главным образом CYP2D6 и имеющими узкий терапевтический диапазон (например, флекаинид, пропафенон, винбластин и ТЦА), должна начинаться с максимально низких доз (подбор дозы должен происходить так же, как в случае назначения медленным метаболизаторам по данному изоферменту системы цитохрома P450). При назначении флуоксетина пациенту, уже получающему лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6 , следует предусмотреть необходимость корректировки дозы этих препаратов в сторону ее снижения.

[Обновлено 24.02.2012 ]

У некоторых пациентов возможно удлинение T1/2 диазепама при одновременном приеме флуоксетина. Сочетанное применение алпразолама и флуоксетина сопровождалось увеличением сывороточных концентраций алпразолама, приводящим к угнетению психомоторной активности.

[Обновлено 24.02.2012 ]

Некоторые клинические данные свидетельствуют о возможном лекарственном взаимодействии между нейролептиками и избирательными ингибиторами обратного захвата серотонина. В частности, наблюдалось увеличение концентраций галоперидола и клозапина у пациентов, получающих в качестве сопутствующей терапии флуоксетин.

[Обновлено 24.02.2012 ]

Сообщается как о понижении, так и повышении сывороточной концентрации лития при одновременном применении флуоксетина. В последнем случае увеличивается вероятность развития токсических эффектов как нормотимических препаратов, так и избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина. При одновременном приеме препаратов лития и флуоксетина необходимо постоянно контролировать концентрации лития в плазме крови.

[Обновлено 24.02.2012 ]

Флуоксетин при приеме в дозе 60 мг однократно или в течение 8 дней приводит к незначительному (около 16%) уменьшению клиренса оланзапина и повышению значения Сmax.

У пациентов, получающих фиксированные дозы фенитоина и карбамазепина, отмечался подъем их плазменных концентраций с развитием клинических проявлений токсических эффектов, при добавлении флуоксетина в качестве сопутствующей терапии.

[Обновлено 24.02.2012 ]

В исследовании in vivo показано, что однократное введение терфенадина (субстрат CYP3A4 ) на фоне терапии флуоксетином не сопровождается повышением сывороточных концентраций терфенадина.

В ходе исследований in vitro были получены данные, свидетельствующие о том, что кетоконазол - эффективный ингибитор изофермента системы цитохрома P450 CYP3A4 - по крайней мере в 100 раз активнее, чем флуоксетин и норфлуоксетин препятствует метаболизму субстратов CYP3A4 (таких как астемизол, цизаприд, мидазолам). Таким образом, ингибирующая способность флуоксетина по отношению к изоферменту системы цитохрома P450 CYP3A4 не является клинически значимой.

[Обновлено 24.02.2012 ]

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, возбуждение, беспокойство, гипомания, судороги, большие эпилептические припадки. Описано два летальных исхода от острой передозировки флуоксетина (в комбинации с мапротилином, кодеином, темазепамом).

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, сорбита, мониторирование ЭКГ , симптоматическая и поддерживающая терапия, при судорогах — диазепам. Специфического антидота нет. Форсированный диурез, перитонеальный диализ, гемодиализ, переливание крови неэффективны.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Флуоксетин

С осторожностью назначать в пожилом возрасте, при сердечно-сосудистых заболеваниях, недостаточности функции печени и/или почек. Требуется тщательное наблюдение за больными с суицидальными наклонностями, особенно в начале лечения. Наиболее велик риск суицида у больных, ранее принимавших другие антидепрессанты, и пациентов, у которых на фоне лечения флуоксетином отмечается чрезмерное утомление, гиперсомния или двигательное беспокойство. При лечении пациентов с низкой массой тела следует учитывать анорексигенные свойства флуоксетина. При проведении электросудорожной терапии на фоне приема флуоксетина возможны продолжительные эпилептические припадки. Интервал между отменой ингибиторов МАО и началом приема флуоксетина должен быть более 2 нед , а между отменой флуоксетина и приемом ингибиторов МАО — не менее 5 нед .

Таблетки Флуоксетин содержат в своем составе 20 мг флуоксетина , а также лактозы моногидрат, желатин, кукурузный крахмал, стеарат кальция, повидон, кремния (Si) диоксид коллоидный, тальк, магния (Mg) карбонат легкий, тропеолин 0, добавка Е171 (титана (Ti) диоксид), минеральное масло, сахар, желтый воск.

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой желтого цвета в блистерах по 10 шт, по 1 или 2 блистера в упаковке.

Фармакологическое действие

Препарат оказывает анорексигенное действие , устраняет и снимает чувство угнетенности.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество флуоксетин — что это?

Активное вещество препарата флуоксетина гидрохлорид представляет собой труднорастворимый в воде кристаллический порошок белого (или почти белого) цвета.

Что такое Флуоксетин?

Флуоксетин — это избирательно подавляющее обратный нейрональный захват серотонина (ОНЗС) средство. Препарат относится к фармакотерапевтической группе “Антидепрессанты ”.

Фармакодинамика

Лекарство предназначено для приема внутрь. Механизм его действия связан со способностью избирательно (селективно) и обратимо тормозить ОНЗС.

Антидепрессант Флуоксетин незначительно влияет на захват и и слабо действует на ацетилхолиновые рецепторы и рецепторы гистамина Н1-типа.

Наряду с антидепрессивным оказывает также стимулирующий эффект. После приема таблеток/капсул у пациента снижается чувство страха, тревожность и психическое напряженностьие, повышается настроение, устраняются симптомы дисфории.

В Википедии отмечается, что средство не вызывает ортостатическую гипотензию , не обладает седативным эффектом , не кардиотоксичен .

На достижение стойкого клинического эффекта при регулярном применении препарата уходит от 3 до 4-х недель.

Фармакокинетические параметры:

• всасывание в пищеварительном канале — хорошее;
• биодоступность — 60% (при пероральном приеме);
• ТСмах — от 6 до 8 часов;
• связывание с плазменными белками (включая альфа (α)-1-гликопротеид и альбумин) — 94,5%;
• T½ — 48-72 часа.

В метаболизме вещества участвует печень. В результате его биотрансформации образуются ряд неустановленных метаболитов, а также норфлуоксетин , избирательность и активность действия которого равноценны таковым для флуоксетина.

Фармакологически неактивные продукты метаболизма элиминируются почками.

Благодаря тому, что вещество выводится из организма достаточно медленно, необходимая для поддержания терапевтического эффекта плазменная концентрация сохраняется в течение нескольких недель.

Показания к применению: для чего назначают таблетки и Флуоксетин?

Показания к применению Флуоксетина:

• (в особенности, сопровождающаяся страхами), в том числе при неэффективности других антидепрессантов ;
• (ОКР);
• кинорексия (для уменьшения неконтролируемой тяги к еде средство используется в составе комплексной психотерапии).

Противопоказания

Препарат не назначают при:

• известной гиперчувствительности к его активному веществу или любому из вспомогательных компонентов;
• судорожных состояниях в анамнезе;
• тяжелой недостаточности печени и/или почек ;
• суицидальных наклонностях;
• атонии мочевого пузыря ;
• одновременном применении с ингибиторами МАО*.

* После применения ингибиторов МАО Флуоксетин может применяться не ранее, чем через 14 дней; ингибиторы МАО после окончания курса лечения Флуоксетином назначают не раньше, чем через 5 недель.

Побочные действия Флуоксетина

Общие нарушения, возникающие на фоне применения препарата, могут проявляться в форме гипергидроза, озноба, жара или ощущения холода, фоточувствительности, нейролептического синдрома , , лимфаденопатии , анорексии , мультиформной эритемы , которая может прогрессировать до злокачественной экссудативной или перерасти в синдром Лайелла .

У некоторых пациентов отмечаются симптомы серотониновой интоксикации , в том числе:

• изменения в психическом статусе (делирий , , тревога, ажитация , , , спутанность сознания, маниакальный синдром , );
• нервно-мышечные патологии (акатизия , нарушения координации, двусторонний симптом Бабинского , гиперрефлексия , миоклонус , эпилептиформные припадки , (горизонтальный и вертикальный), окулогирные кризы , парестезии , опистотонус , , мышечная ригидность );
• вегетативная дисфункция (гипертермия, абдоминальные и головные боли, понос, расширенные зрачки, слезотечение, , , тошнота, колебания АД, гипергидроз, озноб).

Со стороны пищеварительной системы органов возможны: , тошнота, снижение аппетита, рвота, , , изменение вкуса, боль в пищеводе, сухость во рту, , дисфункция печени . В единичных случаях может развиться идиосинкразический гепатит .

Реакции ЦНС на прием таблеток проявляются в виде: , головной боли, слабости, нарушений сна (ночной бред, патологические сновидения, бессонница), головокружения, утомляемости (гиперсомния, сонливость); нарушений внимания, процессов и концентрации мышления, памяти; тревожности и ассоциированного с ней психовегетативного синдрома , дисфемии , панических атак, суицидальных мыслей и/или попыток лишить себя жизни.

Реакции со стороны урогенитального тракта: дизурия , задержка мочи, полаки- и никтурия , протеин- и альбуминурия , полиурия , олигурия , ИМП, , , снижение либидо (до полной его потери), , увеличение молочных желез и их болезненность, расстройства эякуляции, аноргазмия , приапизм , , метро- и меноррагия , болезненные менструации.

Не исключается вероятность развития:

• иммунопатологических и аллергических реакций ;
• миалгии , артралгии , хондродистрофии , появления болей в костях, , и ряда других побочных эффектов со стороны костно-мышечного аппарата;
• вазодилатации ;
• постуральной гипотензии ;
• приливов ;
• ощущения сердцебиения;
• метаболических нарушений (включая гипонатриемию , гипокальциемию , гипер- или гипокалиемию , нарушение секреции , , гиперхолестеринемию , гиперурикемию , отеки, диабетический ацидоз , дегидратацию, );
• кожных реакций (в том числе полиморфной сыпи , , язвенных поражений кожного покрова, гирустизма , , фурункулеза , эксфолиативного дерматита и т.д.).

Прекращение лечения препаратом может спровоцировать синдром отмены , основными признаками которого являются: расстройства чувствительности, головокружения, расстройства сна, астения, тошнота и/или рвота, ажитация, головная боль, тремор.

Отзывы о побочных действиях свидетельствуют о том, что препарат при бесконтрольном приеме вызывает привыкание. В некоторых случаях зависимость настолько сильна, что человеку требуется помощь специалиста для ее лечения.

Другие побочные реакции, о которых пациенты упоминают в отзывах, — это сильная сонливость, тремор, судороги, снижение аппетита, тошнота. Тем не менее, есть люди, у которых на фоне лечение любые нежелательные эффекты отсутствовали вовсе.

Инструкция по применению Флуоксетина

Таблетки принимают внутрь. Приема пищи на усвоение препарата не влияет.

Для купирования депрессивной симптоматики лекарство следует пить 1 раз в день, в утренние часы, в дозе 20 мг. При клинической необходимости через 3-4 недели после начала терапии кратность приемов увеличивают до 2 р./сут. (таблетки принимают утром и вечером).

Пациентам, с недостаточным ответом на лечение в дозировке 20 мг/сут., в некоторых случаях суточную дозу постепенно повышают до 60-80 мг. В этом случае делить ее нужно на 3-4 приема. Высшая доза для людей пожилого и старческого возраста — 60 мг/сут.

Дозировка при булимическом неврозе — 60 мг/сут. (таблетки принимают 3 р./сут. по одной), при ОКР — в зависимости от выраженности клинических симптомов — от 20 до 60 мг/сут.

Необходимо учитывать, что повышение дозы может повысить выраженность побочных эффектов.

Поддерживающая доза — 20 мг/сут.

Когда начинает действовать препарат?

Существенное улучшение состояния обычно отмечается примерно после 2-х недель систематического приема лекарства.

Как долго следует принимать Флуоксетин?

На устранение депрессивной симптоматики уходит от полугода.

При навязчивых маниакальных расстройствах (НМР) препарат больному дают в течение 10 недель. Дальнейшие рекомендации зависят от результатов лечения. Если клинический эффект отсутствует, схему лечения Флуоксетином пересматривают.

При наличии положительной динамики терапию продолжают с применением индивидуально подобранной минимальной поддерживающей дозы. Периодически следует пересматривать потребность пациента в дальнейшем лечении.

Длительное — более 24 недель у пациентов с НМР и более 3 месяцев у пациентов с нервной булимией — не изучалось.

После завершения лечения Флуоксетином активная субстанция циркулирует в организме еще в течение 2-х недель, что следует учитывать, при прекращении лечении или назначении других лекарственных средств.

Пациентам недостаточности функции печени/почек , пожилым людям с сопутствующими заболеваниями, а также пациентам, принимающим другие лекарства, назначают половинную дозу препарата. В некоторых случаях больного целесообразно перевести на интермиттирующий прием.

Если после снижения дозы/отмены препарата, состояние больного ухудшается, необходимо вернуться к лечению предыдущей эффективной терапевтической дозой. Постепенное снижение дозы возобновляют после появления положительной динамики.

Если сравнивать Флуоксетин и Флуоксетин Ланнахер или Флуоксетин и Флуоксетин ОЗОН , то можно сделать вывод, что в инструкции по применению Флуоксетина Ланнахер и Флуоксетина ОЗОН приводятся рекомендации, аналогичные перечисленным выше.

Передозировка

Передозировка Флуоксетином сопровождается: тошнотой/рвотой, судорогами, гипоманией, беспокойством, возбуждением, большими эпилептическими припадками.

Высокая доза препарата в комбинации с , темазепамом может привести к летальному исходу.

Пострадавшему от передозировки следует промыть желудок, дать , энтеросорбент и — при судорогах — . Также важен мониторинг дыхательной деятельности и параметров, характеризующих функциональное состояние сердца. В дальнейшем проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Перитонеальный диализ , переливание крови, , форсированный диурез неэффективны.

Взаимодействие

Усиливает эффекты гипогликемических препаратов , этанола , диазепама , .

Вдвое повышает плазменную концентрацию трициклических антидепрессантов , фенитоина , , мапротилина . При назначении Флуоксетина в комбинации с трициклическими антидепрессантами , дозу последних следует снизить на 50%.

Может спровоцировать повышение плазменной концентрации Li+, что в свою очередь повышает вероятность развития его токсических эффектов. В случае одновременного применения, рекомендуется держать под контролем показатели концентрации Li+ в крови.

Применение в качестве дополнения к электросудорожной терапии может стать причиной развития продолжительных эпилептических припадков .

Серотонинергические эффекты препарата усиливаются в комбинации с триптофаном . Вероятность развития серотониновой интоксикации повышается в случае одновременного приема со средствами, подавляющими фермент МАО.

Вероятность возникновения побочных реакций и усиления угнетающего действия на ЦНС возрастает в сочетании с препаратами, которые угнетают ЦНС.

Прием с препаратами, которые характеризуются высокой степенью связывания с белками, может спровоцировать повышение плазменной концентрации несвязанных (свободных) средств, а также повышение вероятности развития нежелательных эффектов.

Условия продажи: как отпускается Флуоксетин — по рецепту или нет?

Купить без рецепта Флуоксетин нельзя.

Условия хранения

Таблетки должны храниться при температуре ниже 25°С.

Срок годности

Особые указания

При лечении пациентов с низкой массой тела при назначении препарата следует учитывать анорексигенные эффекты .

У диабетиков во время лечения Флуоксетином может развиться гипо-, а после отмены препарата — гипергликемия . С учетом этого рекомендуется вносить изменения в режим дозирования и/или гипогликемических средств для перорального приема. До улучшения клинической картины пациенты с сахарным диабетом должны находиться под постоянным наблюдением врача.

Во период лечения необходимо воздерживаться от занятий видами деятельности, которые требуют высокой скорости психомоторных реакций и повышенного внимания.

В состав таблеток входит лактоза, поэтому их не следует принимать при галактоземии , лактазной недостаточности , синдроме нарушенного всасывания глюкозы/галактозы .

Как и другие антидепрессанты , Флуоксетин может вызывать аффективные расстройства (манию или гипоманию).

Центральным органом метаболизма препарата является печень, за выведение метаболитов отвечают почки. Пациентам с патологиями печени следует назначать низкие или альтернативные суточные дозы.

При почечной недостаточности (при Clcr менее 10 мл/мин.) после 2-х месяцев лечения с применением дозы 20 мг/сут. плазменная концентрация флуоксетина/норфлуоксетина такая же, как и у пациентов со здоровыми почками.

Депрессия связана с повышением риска суицидальных мыслей и попыток лишить себя жизни. Риск сохраняется до полной ремиссии. Клинический опыт применения препарата показывает, что риск суицида возрастает, как правило, на ранних стадиях выздоровления.

Пациенты с психическими заболеваниями и депрессивным синдромом должны находиться под постоянным наблюдением. В ходе плацебо-контролируемых исследований в группе получавших антидепрессанты пациентов было установлено, что риск суицидального поведения наиболее высок у людей моложе 25-ти лет.

Особого наблюдения также требуют пациенты, которые были переведены на более низкую/высокую дозу.

Применение Флуоксетина связано с развитием акатизии , субъективными признаками которой является постоянная потребность находиться в движении, а также невозможность сидеть или стоять. Особенно выражены эти явления в первые недели лечения. Пациентам, у которых развились подобные симптомы, препарат назначают в минимальной эффективной дозе.

При внезапном прекращении примерно у 60% пациентов развиваются симптомы отмены. Вероятность их появления зависит от применяемой дозы, длительности курса, а также уровня снижения дозы. Дозу рекомендуется снижать методом титрования в течение 7-14 дней.

Имеются сообщения о появлении в период лечения препаратом подкожных кровоизлияний, таких как пурпура или экхимозы . Поэтому пациентам, принимающим Ленуксин , .

Что лучше: Прозак или Флуоксетин?

Действующим веществом препарата Прозак является флуоксетин. Поэтому при выборе в пользу того или иного средства решающими факторами являются цена и субъективные ощущения. Стоимость Флуоксетина значительно ниже стоимости его аналога.

Для детей

Не применяется для лечения пациентов моложе 18 лет.

Девятнадцатинедельное клиническое исследование показало, что у страдающих от депрессии детей 8-18 лет применение Флуоксетина вызывает снижение роста и массы тела. Влияние препарат на достижение нормального роста во взрослом возрасте не изучалось.

При этом нельзя исключить вероятность задержки роста в пубертатном периоде.

Флуоксетин и алкоголь

Употреблять алкоголь в период лечения Флуоксетином противопоказано.

Флуоксетин для похудения

Флуоксетин нередко назначают при булимическом синдроме — психическом синдроме, который сопровождается отсутствием чувства насыщения и неконтролируемым перееданием.

Применение препарата позволяет снизить аппетит и снять постоянное чувство голода.

Таким образом, можно сделать вывод, что избавиться от лишнего веса Флуоксетин может только в том случае, если причиной его набора является аппетит.

Однако препарат не предназначен для похудения, основное его предназначение — лечение депрессии . Уменьшение аппетита и похудение являются побочными эффектами.

Лекарство достаточно мощное, и организм нередко реагирует на его прием анафилактическими реакциями и системными нарушениями с вовлечением в патологический процесс легких, кожи, почек и печени.

Как принимать Флуоксетин для похудения?

На начальном этапе таблетки для похудения принимают в минимальной дозировке — по одной один раз в день. При хорошей переносимости можно перейти на прием двух таблеток — одну пьют утром, вторую — вечером.

Максимально допустимая доза — 4 таб./сут.

Препарат начинает действовать через 4-8 часов, на выведение флуоксетина из организма уходит около недели.