Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются. Прионные болезни нервной системы: основные сведения Прионы являются

Открытие феномена прионов позволило обнаружить существование нового типа наследственности - наследственности на основе белка. Термин "прион" (proteinaceous infectious particle) появился в связи с исследованием ряда нейродегенеративных заболеваний с неизвестной этиологией, таких, как скрэйпи овец и болезнь Крейцфельда-Якоба у человека. И хотя эти болезни известны довольно давно, природа их оставалась загадкой достаточно долго. Объяснение столь медленного хода исследований заключалось в необычном способе возникновения этих болезней: они могут возникать спонтанно и в то же время могут и наследоваться и передаваться инфекционным путем. Долгое время комбинация этих трех свойств казалась необъяснимой.

В 1967 была предложена так называемая "белковая" гипотеза, согласно которой инфекционный агент, вызывающий эти заболевания и получивший позже название "прион", представляет собой обычный клеточный белок, принявший особое конформационное состояние. Проникновение прионов в клетку приводит к нарушению конформации синтезируемого клеткой прионного белка , нарушению функции клетки и дальнейшему накоплению прионов, способному самоподдерживаться за счет автокаталитического механизма. Фактически прионы являются генетическим детерминантом белковой природы.

На сегодняшний день эту гипотезу подтверждают как экспериментальные данные, так и тот факт, что до сих пор не удалось найти какую-либо нуклеиновую кислоту, связанную с этими инфекционными заболеваниями.

Прионная изоформа белка отличается от клеточной только по вторичной структуре, она имеет в основном бета-складчатую структуру, а клеточная форма - в основном альфа-спиральную [Тер-Аванесян ea 1999 ]. Это верно, как для белка млекопитающих PrP, так и для всех остальных найденных прионов, в том числе и Sup35 .

Основные свойства прионных белков - способность к агрегации и к возникновению de novо, наличие множества патологических конформационных вариантов и наследование патологической конформации. Для прионных полимеров характерна также устойчивость к денатурирующим агентам и некоторым протеазам (например химотрипсину). Последнее свойство проявляют и амилоидные агрегаты, однако они не наследуются и не инфекционны. Конформационных вариантов для них тоже пока не выявлено.

Изучение прионов в основном объяснялось патологией, которую они вызывают у человека и животных. Открытие прионоподобных белков у низших эукариот существенным образом расширило представления о прионах. Стало ясно, что это не просто принципиально новое, но и достаточно общее явление, встречающееся у различных организмов. Изучение дрожжевых прионов дало дополнительную информацию о явлении в целом, а также доказательства принципиального сходства прионов с амилоидными фибриллами . В настоящее время прионно-амилоидный феномен интенсивно изучается во многих лабораториях, возрастает список болезней, из числа известных ранее, для которых подтверждена амилоидная природа.

У дрожжей и грибов существование белков с прионными свойствами в основном имеет адаптивное значение. Кроме того, становится известно все больше и больше прионоподобных и амилоидных белков млекопитающих, участвующих в различных биологических процессах. И, скорее всего, подобные белки распространены еще шире, чем представляется сейчас.

Что же происходит, когда аномальный, прионный белок попадает в клетку или в систему, где есть нормальный клеточный белок - аналог приона? Структурно прионный белок отличается от клеточного только тем, что он обладает другой конформацией, т.е. измененной вторичной и третичной структурой. Для полной конверсии клеточного белка достаточно следового количества прионного белка (далее такое малое количество материала прионного белка будет называться "семенами"). На сегодняшний день практически установлено, что белок в прионной конформации представляет собой агрегат в виде высокоупорядоченных фибрилл, к концам которых может присоединяться нормальный клеточный растворимый белок, и само это связывание, по-видимому, и является тем фактором, который вызывает изменение конформации. При этом белок, находящийся в агрегированном состоянии, не способен далее осуществлять свою нормальную клеточную функцию. На дрожжах in vitro было показано, что при добавлении к лизату клеток семян происходит быстрая конверсия - образование агрегатов из всей клеточной формы этого белка. Если же затем взять семена этого агрегата и поместить их в следующую порцию нормального лизата, то опять произойдет конверсия и образование агрегатов. Эту процедуру можно осуществить неограниченное число раз [ Paushkin ea 1997 ].

Прионы дрожжей явились весьма удобной модельной системой для изучения прионного явления в целом. Они имеют неоспоримые преимущества перед животными системами по скорости постановки экспериментов, доступности и безопасности для исследователей. Можно надеяться, что результаты, полученные в дрожжевой системе, будут использованы в будущем для исследования прионных свойств патогенных белков, вызывающих прионные или амилоидные заболевания человека и животных, а также белков, полезных для жизнедеятельности клетки.

Прионные болезни - группа нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся прогрессирующим поражением головного мозга и летальным исходом.

Код по МКБ-10

А81.9. Медленные вирусные инфекции ЦНС неуточнённые.

Что вызывает прионные болезни?

Причина прионных болезней человека и животных - белок, названный прионом - конформер (конформационная форма) нормального клеточного белка, обнаруживаемого в организме всех млекопитающих и человека. В организме человека ген, кодирующий синтез клеточного прионного белка, обозначают как PRNP. Неинфекционный, «клеточный» прионный белок принято обозначать как РrР с (индекс «С» - начальная буква англ. слова cell - клетка). «Клеточный» прионный белок участвует в передаче физиологических сигналов, взаимодействуя с компонентами синапсов, то есть принимает участие в функционировании сигнальных систем клеток, в частности нейронов. Полупериод жизни РrР с составляет 4-6 ч.

Для обозначения конформационной формы клеточного прионного белка, имеющей инфекционные свойства, используют обозначение PrP Sc . Инфекционность прионного белка обозначают первые буквы наиболее распространённой прионной болезни - скрепи - «Sc» (от англ. scrapie). Инфекционные формы прионов - низкомолекулярные (молекулярная масса 27-30 кДа) белковые частицы, иногда обозначаемые как РrР27-30. длина их полипептидной цепи составляет 253-254 аминокислотных остатка.

Процесс накопления инфекционного прионного белка обусловлен контактом двух молекул - исходного белка РrР с и инфекционного прионного белка PrP Sc . В процессе взаимодействия с нормальным клеточным белком РrР c инфекционный белок индуцирует в нём структурные (конформационные) изменения и превращает его в себе подобный, необратимо инфекционный белок. Таким образом, процесс накопления инфекционного прионного белка происходит не в результате синтеза в заражённом организме молекул PrP Sc , а вследствие конформационных изменений уже присутствующих в организме нормальных молекул РrР с. Процесс накопления инфекционного прионного белка носит лавинообразный характер.

Если клетки инфицируются одиночными инфекционными молекулами, число молекул РrР Sс. образующихся в течение суток, достигает 500-1000, в течение года - до полумиллиона. Это неизмеримо меньше по сравнению со скоростью размножения бактерий и вирусов (многие миллионы частиц в течение часов), что объясняет большую длительность инкубационного периода прионовых болезней.

Прионы различных видов животных имеют серьёзные отличия в первичной структуре. Поскольку инфекционный прион только инициирует процесс конверсии нормального клеточного гомолога в PrPS в результате инфекционного процесса появляются прионы со свойственной только этому виду первичной структурой. Получены молекулярно-биологические доказательства преодоления прионами межвидовых барьеров и способности адаптироваться к новому хозяину, то есть доказана возможность передачи возбудителя прионных инфекций от животных к человеку.

Морфология прионов

Прионы в инфицированных клетках обнаруживают преимущественно в микросомальной фракции. Морфологически прионы в тканях организма представлены полимерной формой (агрегированные молекулы инфекционного прионного белка РrР27-30) и выглядят как палочковидные элементы (фибриллы). По ультраструктурным и гистохимическим свойствам они идентичны амилоиду, но этот амилоидоподобный материал неинфекционен, так как инфекционными свойствами обладают только индивидуальные молекулы прионов.

Физико-химические свойства прионов

Для прионов характерен необычно высокий уровень резистентности к химическим и физическим факторам, нетипичный даже для термостабильных белков. Прионы стабильны при температуре 90 °С в течение 30 мин и инактивируются только при автоклавировании в течение 30 мин при 135 °С. Инфекционные молекулы прионов гидрофобны и имеют выраженную тенденцию к агрегации между собой и с клеточными белками и структурами. Прионы (PrP Sc) резистентны к следующим физическим воздействиям и реагентам: альдегидам, нуклеазам, органическим растворителям, неионным и ионным детергентам, ультрафиолетовому облучению и ионизирующей радиации.

Патогенез прионных болезней

Первично репродукция прионов осуществляется в дендритных клетках, лимфатических железах, селезёнке и тимусе. PrP Sc аккумулируется в клетках, накапливаясь в цитоплазматических везикулах. Прионы могут распространяться путём аксонального транспорта, из селезёнки через грудной лимфатический проток и далее по нервным стволам, наступает поражение головного мозга и верхних отделов спинного мозга. Штаммовые различия проявляются в длительности инкубационного периода, топографии поражаемых структур мозга, специфичности по отношению к хозяину.

Характерно полное отсутствие иммунного ответа и воспалительной реакции организма-хозяина на инфекцию, что предопределяет хроническое, прогрессирующее без ремиссий, течение болезни.

Прионы индуцируют апоптоз инфицированных клеток. Доказана способность молекул PrP Sc создавать блокаду репликации генома митохондрий и вызывать их дегенерацию. Накопление PrP Sc в синаптических структурах и связанная с этим дезорганизация синапсов, возможно, служат причиной развития глубоких неврологических дефектов и деменции. В морфологическом плане отмечают общие черты у всех прионных болезней. Вследствие повреждающего действия прионов происходит вакуолизация и гибель нейронов, в результате чего мозг визуально выглядит подобно губке (спонгиоформное перерождение). Макроскопически определяют атрофию головного мозга. Гистологически выявляют спонгиоформную дегенерацию, атрофию и утрату нервных клеток, разрастание глии (астроцитарный глиоз), гибель волокон белого вещества (лейкоспонгиоз), амилоидные бляшки, содержащие прионный белок, а также отсутствие воспалительных реакций. Заболевания данной группы патогистологически отличаются соотношением интенсивности спонгиоза, амилоидоза и глиоза в мозговой ткани, кроме того, у каждой из этих болезней имеются существенные клинико-эпидемиологические особенности. В отличие от вирусных медленных инфекций отсутствует процесс демиелинизации.

Какие симптомы имеют прионные болезни?

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера - редкое семейное заболевание, которое относят к генетически обусловленным формам спонгиозных энцефалопатии с аутосомно-доминантным типом наследования (мутации гена PRNP). Заболевание регистрируют с частотой 1 случай на 10 млн населения. Клинические проявления болезни регистрируют на 3-м или 4-м десятилетии жизни. В отличие от болезни Крейтцфельда-Якоба деменция может не проявляться. Начальные проявления болезни - мозжечковые нарушения. В зависимости от локализации мутации в PRNP, в развернутой стадии болезни могут доминировать мозжечковые или экстрапирамидные расстройства, паралич взора или глухота и слепота. Продолжительность болезни 4-5 лет.

Семейная смертельная бессонница

Синоним: фатальная семейная инсомния.

Впервые описана в 1986 г. Семейная смертельная бессонница - редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. При этом заболевании регистрируют мутацию в 178-м кодоне, которую также регистрируют и у больных болезнью Крейтцфельда-Якоба. Какое заболевание будет развиваться, зависит от того, какая аминокислота находится в положении 129: если метионин, то развивается семейная смертельная бессонница, если валин, то развивается болезнь Крейтцфельда-Якоба. Описана семья, в которой зарегистрирована мутация в 183-ем кодоне. К 2003 г. описано 26 семей из итальянских и итало-американских семей. Заболевание может дебютировать в возрасте от 25 лет до 71 года и имеет вариабельное по длительности течение (от 6-13 мес до 24-48 мес). Основные симптомы заболевания: некурабельная бессонница, утрата циркадных ритмов, двигательные расстройства и деменция. К ранним симптомам относят вегетативные нарушения: изменения потоотделения и саливации, запоры, гипертензию, тахикардию, тахипноэ, иногда лихорадки. Спонгиозные поражения в коре головного мозга встречают редко, преимущественно они локализуются в ядрах таламуса.

Куру

Код по МКБ-10

А81.8. Другие медленные вирусные инфекции ЦНС.

Симптомы куру

Куру была первой болезнью из группы прионных, инфекционность которой была доказана экспериментальным заражением обезьян биологическим материалом, полученным от людей. Куру - эндемическая медленная инфекция, встречающаяся в восточной части о. Новая Гвинея. Впервые болезнь была обнаружена в 1953 г., а затем описана американским исследователем D, Gajdusek в 1957 г. Заболевание было выявлено у племён народности форе, которые практиковали обычаи ритуального каннибализма. Представители данных племён, включая детей, употребляли в пищу мозг своих предков без термической обработки. Когда традиции каннибализма были упразднены законодательным порядком, заболеваемость на острове резко упала, и в конце XX века случаи заболевания регистрировались только у лиц, родившихся до 1956 г., когда произошла официальная отмена каннибализма. Заболевание может начаться в возрасте от 5 до 60 лет и старше. Инкубационный период длительный, от 5 до 30 лет (в среднем 8,5 лет). Центральный клинический симптом этого заболевания - прогрессирующая мозжечковая атаксия. Затем присоединяются дизартрия, тремор головы, неконтролируемый смех («куру» переводится как «смеющийся» или «дрожащий от страха»). Заболевание длится от 4 мес до 3 лет. Больные погибают от дыхательной недостаточности или бронхопневмонии на фоне выраженной мышечной гипотонии и мышечной слабости. Деменция наступает только на поздних стадиях болезни. ЭЭГ обычно не изменена. На вскрытии выявляют атрофию мозжечка, преимущественно червя. Микроскопически также наибольшие изменения локализуются в мозжечке. Они выражаются в утрате нейронов, глиозе и амилоидных бляшках. В коре большого мозга изменения представлены неярко выраженным спонгиозом нейроглии.

Как диагностируются прионные болезни?

Диагностика прионных болезней не разработана.

ЭЭГ. Установлено, что у 60-80% больных болезнью Крейтцфельда-Якоба выявляют 0,5-2,0 Гц генерализованные двух-трёхфазные комплексы, повторяющиеся с частотой 1 раз в секунду (сходные характеристики ЭЭГ бывают и при других патологиях головного мозга). Однако негативный результат ЭЭГ не может служить основанием для отмены диагноза болезни Крейтцфельда-Якоба.

МРТ имеет невысокую диагностическую значимость, так как у 80% обследованных регистрируют неспецифические сигналы. Тем не менее МРТ позволяет выявить атрофию мозга, выраженность которой усугубляется по мере прогрессии заболевания.

Исследование ликвора. Возможно проведение теста на наличие нейроспецифического белка 14-3-3. Данное исследование методом ИФА или вестерн-блоттинга демонстрирует хорошую чувствительность и специфичность при спорадических случаях болезни Крейтцфельда-Якоба как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания. При семейных формах и ятрогенной болезни Крейтцфельда-Якоба этот метод менее информативен (специфичность около 50%).

Исследование крови. Возможна идентификация прионов методом иммуно-блоттинга в периферических лимфоцитах.

Молекулярно-генетические исследования. В настоящее время разработаны методы иммуноблоттинга с применением моноклональных антител (МКА-15ВЗ), позволяющих распознавать PrP Sc и РrР с.

Применяют методы ПЦР, позволяющие проводить секвенирование генома человека и анализ локализации мутаций гена PRNP.

Исследование аутопсийного материала. Выявляют Status spongiosis (формы вакуолизации нервной ткани), признаки церебрального амилоидоза, образование характерных амилоидных бляшек.

Биологические методы диагностики. Трансгенные мыши, несущие ген. кодирующий нормальный РrР человека, рекомендованы ВОЗ для тестирования инфекционной активности материалов, подозрительных на контаминацию прионами.

Дифференциальная диагностика прионных болезней

Дифференциальная диагностика прионных болезней, в том числе и болезни Крейтцфельда-Якоба проводится со всеми болезнями, одним из проявлений которых бывает деменция: болезнью Альцгеймера, васкулитами, нейросифилисом. стрептококковым менингитом, герпетическим энцефалитом, миоклонус-эпилепсией, болезнью Паркинсона и т.д.

Возможна ли жизнь без генома? Тридцать лет назад ответ был бы однозначно отрицательным, а сейчас уверенности нет. Один из сюрпризов биохимии конца XX века — прионы — всего лишь своеобразно устроенные белковые молекулы. В них нет ни РНК, ни ДНК, но они способны размножаться, мутировать и, вероятно, подвергаться действию естественного отбора. Но достаточно ли этого, чтобы считать их живыми?

Что такое жизнь? Где проходит граница между живой и неживой материей? Можно ли считать формой жизни нечто, состоящее из одной молекулы – пусть и сложно устроенной? Эти вопросы не так просты, а ответы на них не так очевидны, как может показаться на первый взгляд.

В 1982 году американским молекулярным биологом Стенли Прузинером был впервые выделен возбудитель скрейпи — странного заболевания овец, традиционно считавшегося вирусным. Сама болезнь изучалась к тому времени уже давно. В 1954 году исландский ученый Б. Сигурдссон опубликовал результаты многолетних исследований массовых заболеваний овец, завезенных в 1933 году из Германии в Исландию. Предметом изучения были «медленные инфекции», характеризующиеся исключительно долгим инкубационным периодом и необычностью поражения органов и тканей. Спустя три года американец словако-венгерского происхождения К. Гайдучек и австралийский врач В. Зигас обнаружили и описали заболевание, симптоматически схожее с овечьим скрейпи, но распространенное среди аборигенов племени форе, живущего в высокогорных районах Новой Гвинеи. Папуасы называли ее «куру» — «дрожь от сглаза»: туземцы верили, что недуг вызывается колдовством. Как установил Гайдучек, болезнь распространялась через ритуальный каннибализм, практиковавшийся в племени в знак уважения к умершему, и отличалась исключительно долгим инкубационным периодом — иногда более 30 лет! Это и другие исследования в 1976 году принесли Гайдучеку Нобелевскую премию, финансовую часть которой он пожертвовал в помощь племени форе, но как Гайдучек, так и Сигурдссон считали, что описанные ими болезни вызваны так называемыми медленными вирусами. Лишь научный талант Прузинера и появившиеся к 1980-м годам методы анализа и очистки реагентов позволили выявить истинную природу возбудителей этих болезней.

Оборона

Белковая молекула с неправильной геометрией является не только биохимической экзотикой, но и причиной заболеваний центральной нервной системы, обычно — со смертельным исходом. К счастью, речь идет о заболевании редком, и трудно передающемся.
По предположениям многих ученых, при разработке методов борьбы эффективнее не искоренять конкретные штаммы, могущие приспосабливаться к лекарствам, но пытаться повысить устойчивость нормального белка PrP и не допускать его сворачивания в изоформу PrP-Sc. Применительно к человеку это звучит почти как ненаучная фантастика, но представить себе подобное вмешательство в генетику сельскохозяйственных животных в принципе возможно — если, конечно, убедить общество в том, что ГМО — не синоним яда. Крайней мерой борьбы с прионными инфекциями является полное блокирование гена, который кодирует производство белка PrP. Однако, к каким последствиям это может привести, пока не ясно. Опыты на мышах показали, что животные с отключенным геном выживают, не имея при этом каких-то особенно тяжелых расстройств; однако у них наблюдается множество количество мелких нарушений жизнедеятельности: от склонности к ишемии, стенокардии и судорогам, до сбоя суточного ритма.
Пока же главным методом борьбы является изъятие зараженных материалов из пищевых цепочек. В начале минувшего десятилетия власти Евросоюза были вынуждены ликвидировать изрядную часть поголовья крупного рогатого скота, который потенциально мог быть заражён одной из форм прионных инфекций, губчатой энцефалопатией — пресловутым коровьим бешенством.
На фото — молекула белка PrP нормальной формы (альфа-формы); справа молекула PrP-Sc — прион.

Все дело в форме

Прионы (от англ. proteinaceous infectious particles — белковая инфекционная частица) — молекулы белка PrP, свернутые особым, «неправильным» образом. Сам белок обнаруживается в организме всех млекопитающих, включая и человека, и в своей нормальной форме не опасен, хотя его роль в организме до сих пор не вполне ясна. Возможно, он участвует в передаче нервных импульсов, ионном обмене, поддержании суточных циклов активности и покоя в клетках, органах и организме в целом — среди исследователей сегодня нет единого мнения. Но это — в нормальной, альфа-форме. Если же в момент синтеза белка рядом присутствует прион, имеющая другую пространственную форму молекула PrP-Sc, то вместо альфа-формы образуется бета — происходит размножение приона.

До сих пор не ясно, каким образом одна белковая молекула заставляет другую принять такую же форму, но результат сомнений не вызывает. Его обнаружение принесло С. Прузинеру Нобелевскую премию 1997 года.

Происхождение прионов неясно. Вероятно, речь идет о спонтанном изменении под действием внешнего фактора или мутации клетки. Некоторые исследователи идут дальше, полагая, что в норме в организме постоянно возникает некоторое количество прионнных белковых образований, которые тут же ликвидируются. Нарушение по каким-то причинам способности к «самоочищению» клеток приводит к нарастанию концентрации «неправильных» белков выше допустимого уровня, после чего процесс выходит из-под контроля. Подобный механизм объясняет появление болезни куру в генетически изолированной популяции (оторванном от цивилизации племени), а ритуальный каннибализм — механизм ее распространения. Болезнь, кстати, утратила массовый характер с искоренением этого обычая, хотя редкие проявления встречаются и по сей день — 30 и более лет инкубационного периода дают о себе знать.

Прионы феноменально живучи. Они устойчивы к действию протеолитических ферментов, задача которых — уничтожение отслуживших белковых молекул. Устойчивость прионов к протеазам некоторые ученые связывают с их способностью слипаться в большие скопления молекул, внутренние части которых становятся недоступными для внешнего воздействия. Защитные системы организма игнорируют прионную опасность — за исключением единственного случая, окотором мы скажем ниже.

Прионы устойчивы к обычным методам дезинфекции: кипячению, автоклавированию, высушиванию, выдерживают замораживание втрое дольше, чем все известные вирусы. Равным образом они нечувствительны к обработке кислотами, спиртами, формальдегидом, ферментному гидролизу, ультрафиолетовому и гамма-излучению. Наиболее эффективный способ борьбы- «тактика выжженной земли»: применение мер дезинфекции в дозах, денатурирующих все белки; и даже в этом случае из всего живого прион погибает последним.

Оно живое?

Важнейшим вопросом, волновавшим исследователей с момента открытия прионов, было наличие или отсутствие у них способности к настоящей дарвиновской эволюции: возможности мутаций и их передачи по наследству. Положительный ответ означал бы новый вопрос: могут ли эти мутации влиять на эффективность размножения? Иначе говоря, работает ли в случае с прионами принцип естественного отбора?

Исследования второй половины 2000-х позволяют ответить на эти вопросы положительно. Было экспериментально обнаружено, во‑первых, что у белка PrP есть несколько вариантов неправильного сворачивания в PrP-Sc, причем каждый из вариантов устойчиво наследуется. Во‑вторых, при перенесении прионов от животных одного вида к другому инкубационный период по мере заражения новых носителей второго вида сокращался — инфекционный агент «адаптировался» к новой среде существования. Если ученые затем заражали «приспособившимися» прионами животное первоначального вида, то симптоматика заболевания часто оказывалась иной, что указывало на изменение возбудителя.

Они такие разные…

Прионы дрожжей и других микромицетов известны и куда более разнообразны, нежели прионы млекопитающих, однако до недавних пор они оставались вне интереса ученых.
Для развития прионов дрожжей необходим не только белок в нормальной и прионной формах, но и так называемый шаперон Hsp104, который также известен как «белок теплового шока». В нормальной клетке задачей Hsp104 является восстановление структуры белков, потерявших свою естественную пространственную форму при стрессе, например сильном нагревании. В этом они чрезвычайно походят на прионы, меняющие форму других белков. Если же заблокировать работу шаперона Hsp104, то через некоторое время культура грибов полностью избавляется от прионов. В клетках млекопитающих тоже есть шапероны, однако они не похожи по структуре на Hsp104, поэтому дрожжевые прионы для нас не опасны.
Болезнь Альцгеймера может быть вызвана прионной инфекцией или процессом, чрезвычайно сходным с таковой, — считают Маркус Толнэй из Университета Базеля и его коллеги из Тюбингена и Кембриджа. Они установили, что дефектный тау-белок, скопления которого разрушают нервные клетки, превращает в себя обычный тау-белок — стандартное «поведение» прионов. При болезни Альцгеймера нарушения в работе мозга происходят, в первую очередь, из-за появления бляшек двух видов — крупных бета-амилоидных и более мелких, состоящих из так называемого дефектного тау-белка. При образовании амилоида, которому до недавнего времени отводилась ведущая роль в патологии, вначале синтезируется нормальный полноценный белок, который, однако, не участвовует в работе нейронов, а по каким-то до сих пор не выясненным причинам разрезается на короткие цепочки, из которые и образуют бляшки. Исследования последних лет заставили взглянуть на проблему иначе и пересмотреть роль именно тау-белка. Его нормальная функция — часть цитоскелета, «рельсов», по которым перемещаются органеллы внутри клетки. При развитии синдрома Альцгеймера тау-белок подвергается сильному фосфорилированию и образует полимерные клубки, которые разрушают сначала весь внутриклеточный транспорт, а следом и контакты между нейронами. Всё усугубляется воспалительной реакцией, спровоцированной растущими белковыми полимерами — клубками и бляшками. По сути, инфекционный агент здесь — белок, без каких либо включений ДНК или РНК, размножающийся так же, как куру или скрейпи.

Наконец, в ряде опытов зловредные белки ставились в некомфортные для них условия — жить и размножаться приходилось в присутствии вещества-ингибитора SWA (swainsonine), действующего на прионы угнетающе. Молекулярная как бы жизнь устояла, и каждое из последующих поколений демонстрировало все большую устойчивость к препарату. Таким образом, у этих странных молекул есть почти все необходимое для эволюции. Наиболее очевидным ее ограничением является, видимо, система записи результатов — передаваемой по наследству информации. Количество вариаций пространственного строения белковой молекулы невелико, особенно если сравнивать его с «емкостью» ДНК.

Еще один важный вопрос — способен ли естественный отбор у прионов приводить к появлению новых форм путем последовательного закрепления множества мелких изменений- пока не имеет определенного ответа, хотя большинство ученых склонны отрицать такую возможность.

Правила и исключения

Вполне вероятно, что проявление прионов как инфекционных белков представляется лишь частным случаем явления куда более глобального характера. Логично было бы предположить, что белки с прионными свойствами широко распространены в природе и их влияние на нее весьма велико. К примеру, прионы вполне могут быть ответственны за исчезновение неандертальцев, считает Саймон Андердаун из Университета Брукс в Оксфорде. Согласно его гипотезе, прионная инвазия необратимо ослабила популяцию и повлияла на сокращение ее численности. При этом заболевание распространялось, судя по всему, так же, как и в случае с куру — посредством каннибализма.

Неандертальцы, видимо, не успели приспособиться к появлению столь экзотического возбудителя, но это возможно. В 2009 году в «Медицинском журнале Новой Англии» группа американских ученых опубликовала результаты неожиданного открытия: у некоторых членов племени форе благодаря сравнительно недавно появившемуся новому полиморфизму гена Pr-nP появилась врожденная невосприимчивость к куру. Как работает иммунитет, пока непонятно, однако исследование его механизма представляется очень перспективным для выработки методик лечения.

Прионы только начинают открывать свои тайны, но в изучении молекулярных механизмов прионообразования, создании эффективных модельных систем, а также поиске новых прионных белков есть серьезные достижения, позволяющие надеяться на скорейшие разработки методов терапии неизлечимых прионных болезней человека и животных. По крайней мере первооткрыватель прионов Стенли Прузинер выражает твердую уверенность, что средство против них будет найдено в обозримом будущем.

Прионные болезни — это особый вид тяжелых нейродегенеративных недугов человека и животных. Они характеризуются прогрессирующим поражением головного мозга, в большинстве случаев заканчиваются скорым летальным исходом.

Что такое прионы?

Это особые белковые структуры. Они могут быть как нормальными и входить в состав тканей здоровых людей и животных, так и патологическими, вызывая различного рода заболевания. Еще несколько десятилетий назад считалось, что живая структура обязательно должна содержать так называемые нуклеиновые кислоты — ДНК и РНК. Благодаря им появляется возможность размножаться. Вирусы, грибы, птицы, животные «содержат» нуклеиновые кислоты. Ранее предполагалось, что их отсутствие в тканях означает невозможность полноценного размножения. Прионные белки полностью перевернули эти представления.

Эти молекулы состоят только из белка, но при этом отличаются возможностью размножаться. Проникая в организм, они провоцируют превращение содержащихся в нем нормальных прионов в патологические, тем самым увеличивая свое количество. Этот процесс требует больше времени, чем размножение бактерий или вирусов, поэтому от момента попадания молекулы в организм до развития заболевания может пройти несколько лет.

Свойства прионов

Прионы и прионные болезни характеризуются высокой устойчивостью. Большинство способов обеззараживания оказываются неэффективны в борьбе с ними. Прионы не погибают при кипячении, могут выдерживать холод до -40 градусов по Цельсию. Они не проявляют чувствительность к УФ-излучению и радиации, сохраняют свои свойства при обработке формалином.

Особенное строение белковых молекул приводит к тому, что организм человека не может с ними бороться. Он не способен продуцировать антитела против прионов, не атакует их лимфоцитами, словно не замечает. Это значит, что проникновение таких молекул в организм человека влечет за собой возникновение того или иного заболевания.

Прионные болезни: история открытия

В 1982 году Стэнли Прузинер впервые описал прионные заболевания, за что позднее был удостоен Нобелевской премии.

Задолго до их открытия ученые в своих работах исследовали ряд патологий человека и животных, причину которых долгое время не могли установить. В XVIII веке на территории Великобритании была зарегистрирована «почесуха» овец. Животные страдали от сильного зуда, нарушения движения и припадков, которые указывали на поражение ЦНС. В 1957 году Карлтон Гайдушек описал недуг у племени Фор, жители которого обитали в высокогорьях Папуа— Новой Гвинеи. Патология была связана с каннибализмом и передавалась от одного человека к другому.

С 1986 года в Англии, а затем и во многих других странах, ученые зафиксировали несколько вспышек заболевания, получившего позднее название «коровье бешенство». Оно преимущественно поражало «Коровье бешенство» через небольшой отрезок времени приобрело масштабы эпидемии, а причиной его возникновения стали прионы. В 90-е годы специалисты доказали передачу этого недуга человеку вместе с молоком и мясом крупного рогатого скота.

В настоящее время подробное изучение заболеваний с невыявленными причинами поспособствовало тому, что ученые высказали ряд предложений относительно прионной природы развития. К их числу относится патология Крейтцфельдта-Якоба, болезнь Альцгеймера. Симптомы и признаки этих недугов имеют много общего. Несмотря на масштабные успехи в изучении этих расстройств, многое еще остается за гранью постижимого.

Как происходит заражение?

В современной медицине выделяют три способа заражения.

Трансмиссивный. Прионы передаются от одного вида млекопитающего к другому. Ранее говорилось о существовании так называемых межвидовых барьеров. Это значит, что передача от коровы к человеку невозможна. Сегодня ученые опровергают эту точку зрения. Белковые молекулы могут передаваться от инфицированного животного или человека. Причины возникновения прионных болезней обусловлены употреблением в пищу мяса/молока зараженного животного, использование его биологических тканей (пересадка роговицы, препараты крови и т. д.). Различные биоматериалы обладают неодинаковой степенью патогенности. Наибольшую заразность проявляют ткани мозга, следующую ступень занимают кровь и ее препараты.
Наследственный. Заболевание развивается на фоне генной мутации, формирующейся в области 20-й хромосомы. Именно этот участок отвечает за наличие нормального прионного белка. Его функционирование до сих остается малоизученным. В случае генных мутаций вместо здорового приона синтезируется патологический, что неминуемо приводит к развитию недугов.
Спорадический (спонтанное появление аномального белка).

Таким образом, прионные болезни могут носить как наследственный, так и инфекционный характер. Вне зависимости от способа проникновения аномального белка в организм, он может стать причиной заражения других людей.

Что вызывают в организме прионы?

Патологические белки отличаются способностью вызывать губчатые энцефалопатии, то есть поражение ЦНС. С морфологической точки зрения это означает формирование в клетках мозга полостей, гибель нейронов, разрастание на их месте соединительной ткани и конечную На фоне скопления прионов наблюдается формирование амилоидных бляшек. Все эти процессы возникают при отсутствии явных признаков воспаления.

Какие заболевания относятся к прионным?

На сегодняшний день ученые могут точно назвать несколько недугов, причиной развития которых являются аномальные белковые структуры:

болезнь Крейтцфельдта-Якоба;
болезнь куру;
болезнь Альперса (прогрессирующая спонгиозная энцефалопатия);
семейная фатальная инсомния;
болезнь Герстманна-Штреусслера-Шейнкера.

Заболевание Крейтцфельдта-Якоба

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба отличается своим разнообразием, поэтому специалисты разделели ее на несколько форм:

спорадическая;
семейная;
ятрогенная;
новая атипичная форма.

Спорадический вариант заболевания ранее считался самым распространенным. Первые его симптомы появляются в возрасте после 55 лет. Однако за последние несколько лет статистика изменилась. После появления сведений об эпидемии «коровьего бешенства» все чаще стали фиксировать случаи атипичной формы вследствие заражения КРС. Для этого вида характерно ранее появление. В большинстве случаев страдают молодые люди. Симптомы заболевания подразделяются на две условные группы: неврологические и психические. Первоначально у заразившихся отмечается головная боль, нарушение сна, снижение аппетита. Постепенно к этим симптомам прибавляется ухудшение памяти, потеря зрения. Психические нарушения проявляются в форме галлюцинаций и бреда. Заболевание отличается стремительным развитием, в последней стадии характеризуется полной обездвиженностью тела. Человек утрачивает контроль над функцией тазовых органов. С таким диагнозом люди живут не более двух лет.

Появление семейной формы обусловлено мутациями на генном уровне в зоне 20-й хромосомы. Заболевание отличается аутосомно-доминантным характером. Первые признаки возникают примерно на 5 лет раньше, чем при спорадической варианте.

Ятрогенная форма развивается вследствие инфицирования человека во время хирургического вмешательства. по этому варианту недуга отсутствует, поскольку сложно доказать патогенез прионных болезней. Продолжительность инкубационного периода варьируется от 7 месяцев до приблизительно 12 лет. Он определяется совокупностью нескольких факторов: способа проникновения аномальных белков в организм, их количества, исходного генотипа человека. Быстрее всего недуг развивается при непосредственном проникновении прионов в ткани мозга в результате оперативного вмешательства. Больше времени требуется при инфицировании на фоне трансплантации роговицы или твердой мозговой оболочки. У пациентов постепенно развивается мозжечковая атаксия, нарушение речи и мышечного тонуса, деменция.

«Коровье бешенство» стало приобретать актуальность после эпидемии у КРС в 90-х годах. Прионная болезнь, симптомы которой проявляются в возрасте от 30 до приблизительно 40 лет, смертельна для человека. Как и при ятрогенном варианте, неврологические признаки преобладают над психическими.

Семейная фатальная инсомния

Это заболевание аутосомно-доминантного характера, которое передается исключительно по наследству. Фатальная инсомния встречается редко. Она известна в науке начиная с 1986 года. Первые ее симптомы проявляются в возрасте от 25 лет до приблизительно 71 года.

Эпидемиология прионных болезней этого типа малоизученна. Главным признаком семейной фатальной инсомнии является бессонница. Организм постепенно утрачивает возможность полноценно регулировать фазы бодрствования и сна. Также у пациентов появляются нарушения двигательной активности и мышечная слабость. Известны случаи вегетативных расстройств, которые проявляются повышением АД, чрезмерным потоотделением. Из психических нарушений можно отметить панические атаки, зрительные галлюцинации и кратковременные эпизоды спутанности сознания. Вследствие постоянной бессонницы наступает истощение организма, больной умирает.

Болезнь Куру

Инфекционные формы прионов были детально изучены благодаря этому заболеванию, точнее, До 1956 года среди жителей Папуа — Новой Гвинеи были распространены традиции так называемого ритуального каннибализма — употребление в пищу мозга умершего человека. Считается, что у одного из членов этого племени возникла инфекция, которая впоследствии распространилась на других людей после совершения ритуала. С момента отмены этой традиции случаи заболеваемости стали фиксироваться в несколько раз реже, сегодня этот недуг практически не встречается.

Продолжительность инкубационного периода составляет от 5 до приблизительно 30 лет. Именно поэтому болезнь Куру относят к категории «медленные вирусные инфекции». Недуг проявляется мозжечковыми расстройствами вместе с неконтролируемым смехом, дисфункцией глотания и мышечной слабостью. В терминальной стадии развивается деменция. Люди с таким диагнозом живут не более 30 месяцев.

Болезнь Альперса

Заболевание преимущественно развивается у детей младшего возраста (до 18 лет). Недуг передается по аутосомно-рецессивному типу, в случае совпадения двух патогенных генов папы и мамы. Среди основных симптомов можно выделить нарушение зрения и В медицинских справочниках встречаются описания острых состояний заболевания, протекающие по типу инсульта. Болезнь Альперса также характеризуется поражением печени, которое быстро перерастает в хронический гепатит и заканчивается циррозом. Пациенты умирают из-за интоксикации организма в течение 12 месяцев с момента диагностирования первых симптомов.

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера

Данный вариант заболевания причисляется к наследственному типу. Встречается очень редко (один случай примерно на 10 000 000 населения). Появление первых признаков обычно отмечают у пациентов после 40 лет. Развитие синдрома начинается с мозжечковых расстройств. Первоначально появляется головокружение. По мере развития недуга прогрессируют координаторные нарушения, постепенно самостоятельное передвижение становится невозможным. Наряду с перечисленными симптомами появляются нарушения тонуса мышц, наблюдается снижение зрения и слуха, проблемы с глотанием и звуковоспроизведением. В терминальной стадии врачи фиксируют проявления деменции. Продолжительность жизни больных с таким диагнозом составляет до 10 лет.

Синдром Альцгеймера и болезнь Паркинсона

Синдром Альцгеймера и болезнь Паркинсона, симптомы и признаки которых имеют общую природу, развиваются по схожему с прионными недугами пути. Молекулы бета-амилоида, белка тау и прочие структуры так же формируют отложения патогенной природы в мозговых тканях. Однако, заразиться этими недугами невозможно. Это значит, что амилоидные фибриллы формируются за счет испорченных белковых молекул, но на «здоровые» действие «больных» не распространяется.

Совсем недавно ученые провели ряд исследований на мышах, которые опровергли это предположение. После введения патогенных белков в мозг абсолютно здорового животного у него появлялись характерные амилоидные бляшки. Это значит, что болезнетворный белок все же может заражать здоровые структуры. Данное открытие принадлежит специалистам из Техасского университета. В ближайшем будущем выйдет еще одна работа ученых из Лондона, которая доказывает, что болезнь Альцгеймера, симптомы и признаки недуга в полной мере могут передаваться от одного человека к другому.

Напомним, что болезнь Паркинсона характеризуется постепенной гибелью нейронов, вырабатывающих медиатор дофамин. Из-за этого у человека нарушается регуляция движений и мышечного тонуса, что проявляется тремором, общей скованностью. От паркинсонизма страдает каждый сотый человек, перешагнувший шестидесятилетний рубеж. Заболевание начинает свое развитие с замедленности движений, что особенно заметно, когда человек одевается или принимает пищу. Впоследствии нарушается речь, глотательные рефлексы. К сожалению, сегодня медицина не может рекомендовать эффективное лечение людям с диагнозом «болезнь Паркинсона». Симптомы и признаки этого недуга можно смягчить благодаря симптоматической терапии. Однако большая часть таких препаратов вызывает ряд побочных эффектов.

Синдром Альцгеймера — это заболевание, характеризующееся отмиранием нейронов, в результате чего у пациентов развивается старческое слабоумие. Первые симптомы этого недуга могут проявиться уже в возрасте 40 лет. Его диагностируют в большинстве случаев у малообразованных людей. У человека с высоким уровнем интеллекта больше шансов справиться с проявлениями Альцгеймера ввиду многочисленных связей между нейронами.

Заболевание начинает свое развитие с нарушений памяти. Первичная стадия обычно остается незамеченной для окружающих. Начальные симптомы часто пытаются скрыть или списывают на стрессы и чрезмерную загруженность на работе. По мере прогрессирования недуга клиническая картина видоизменяется. Больной перестает ориентироваться в пространстве, из его памяти выпадают приобретенные ранее навыки письма, чтения. Сначала забываются ближайшие по времени события. Когда патология начинает прогрессировать, необходимо использовать любую возможность для поддержания способности человека к самостоятельному обслуживанию, постараться предупредить возникновение депрессии. В решении этой проблемы может помочь более сильный слуховой аппарат или правильно подобранные очки. Специфического лечения синдрома Альцгеймера не существует. При появлении первичных ее симптомов важно пройти полное обследование у невролога. Специалисты для лечения обычно рекомендуют препараты, облегчающие течение недуга и сдерживающие его развитие.

Диагностика прионных болезней

Специфических мер диагностики в настоящее время не представлено. Например, похожие результаты ЭЭГ, что и при болезни Крейтцфельдта-Якоба, бывают при других патологиях мозга. МРТ характеризуется невысокой диагностической значимостью, так как у 80% обследованных выявляют неспецифические сигналы. Однако, данное исследование позволяет распознать атрофию мозга. Ее выраженность усугубляется по мере того, как прогрессируют прионные болезни человека.

Дифференциальная диагностика проводится со всеми патологиями, одним из проявлений которых является деменция (болезнь Альцгеймера, васкулиты, нейросифилис, герпетический энцефалит и другие).

Подходы к лечению

К сожалению, в настоящее время все прионные болезни неизлечимы. Пациентам назначается симптоматическая терапия с использованием противосудорожных средств, которая только облегчает страдания. Прогноз неутешителен. Все известные заболевания прионной природы смертельны для человека.

В настоящее время ученые со всего мира занимаются активным поиском универсального лекарства. Проводятся исследования с использованием животных. Предполагается, что в борьбе с такими недугами впоследствии будут применяться стволовые клетки, а также самые обычные дрожжи. Экспериментальные препараты в настоящее время не отличаются высокой эффективностью, поэтому их назначение считается нецелесообразным.

Профилактические мероприятия

От развития спорадических и наследственных вариантов прионных заболеваний обезопасить себя практически невозможно. Некоторые патологии можно исключить, пройдя специальную генетическую экспертизу. Однако это в нашей стране весьма затруднительно, поскольку лаборатории, выполняющие подобного рода диагностику, находятся преимущественно за рубежом.

В случае наследственных заболеваний перед беременностью рекомендуется проконсультироваться с врачом-генетиком. Это поможет в будущем избежать проблем со здоровьем ребенка.

Для того чтобы обезопасить себя от болезни Крейтцфельдта-Якоба, рекомендуется отказаться от употребления в пищу мяса из регионов, где зафиксированы случаи заболевания крупного рогатого скота. В первую очередь речь идет о европейских странах. Также не следует использовать в лечении препараты, изготовленные из крови животных или человека. Лучше их заменять синтетическими аналогами.

Прионные болезни — это недостаточно исследованные формы инфекционных и наследственных поражений, которые возникают в организме человека на фоне проникновения аномальных белков. В большинстве случаев они поражают ЦНС. Клиническая картина отличается схожей симптоматикой. Первоначально у человека пропадает аппетит и зрение, нарушается координация в пространстве. На заключительной стадии развивается деменция, когда больной не может самостоятельно о себе позаботиться. Результат любого заболевания всегда одинаковый — смерть. В настоящее время медики не располагают эффективными средствами против патологий такой природы.

Прионы, или жизнь без ДНК

Открытие прионов - величайшее достижение для науки вообще и биохимии в частности.

Их изучение началось в конце ХХ века. Тогда они считались лишь, не совсем обычно устроенными, белковыми молекулами, но постепенно открывались все новые стороны их жизни.

В прионах нет ни ДНК, ни РНК, и тем не менее они успешно размножаются. Настолько успешно, что представляют значительную опасность в некоторых случаях. Они подвержены мутациям и даже действию естественного отбора. Так что же они из себя представляют на самом деле?

Американский молекулярный биолог Стенли Б. Прузинер занимался изучением "скрейпи" - болезни овец, считавшейся вирусной. В 1982 году он впервые выделил ее возбудитель. Эта странная болезнь изучалась в течение нескольких десятилетий без видимого успеха. Ее отличительными признаками был особенно долгий инкубационный период и странности в пораженных тканях и органах. В конце 1950-х годов были обнаружены аналогии между болезнью "скрейпи" и заболеванием новогвинейского племени форе. Аборигены называли болезнь "куру", или "дрожь от сглаза", и приписывали ее возникновение колдовству. Причиной распространения куру в научном мире назван был ритуальный каннибализм.

После отказа от этого обычая болезнь практически перестала проявлять себя. Однако можно считать доказанным, что ее инкубационный период составляет более 30 лет, и отдельные случаи болезни связаны именно с долгим инкубационным периодом.Исследования этого заболевания принесли К.Гайдучеку Нобелевскую премию 1976 года.

Только в 1980-е годы благодаря стараниям С.Прузинера была установлена истинная природа обеих болезней.

Дело в правильной форме

Прионами называют молекулы белка PrP, если они свернуты необычным, неправильным образом. Название происходит от английского "proteinaceous infectious particles", то есть "белковые инфекционные частицы". Тот же белок PrP в обычной форме, или альфа-форме, не опасен, хотя его роль в живых организмах еще не до конца изучена. Доказано его существование в организмах всех млекопитающих, в том числе человека. Предположительно, его участие необходимо для ионного обмена или передачи нервных импульсов. Ряд ученых предполагает его важность для поддержания циклов активности и отдыха в течение суток. Исследователи пока не пришли к единому мнению, и все названные гипотезы нуждаются в проверке.

Более подробно изучен момент образования новых молекул белка. Прион имеет пространственную структуру PrP-Sc, при этом форма молекулы отлична от альфа-формы (нормы) и называется бета-формой. Если в момент синтеза рядом оказывается прион, формируется именно бета-форма. Другими словами, происходит размножение прионов. Открытие этой закономерности в научном мире признано настолько важным, что первооткрыватель явления Стенли Б. Прузинер в 1997 году был удостоен Нобелевской премии.

Механизмы этого влияния пока не изучены и при сегодняшнем уровне развития науки вряд ли могут быть объяснены в ближайшее время. Происхождение самих прионов также недостаточно ясно.

По одной из версий, в здоровом организме постоянно возникает небольшое число белковых образований из прионов, но они в короткие сроки распадаются. Если нарушен процесс "самоочищения клеток", белки неправильной формы накапливаются и возникают тяжелые болезни, порой с очень странными симптомами.

Прионы демонстрируют невероятную живучесть. Они устойчивы не только к стандартным методам дезинфекции, но и к особым биохимическим соединениям - протеолитическим ферментам. Именно эти ферменты отвечают за уничтожение старых или дефектных белковых молекул. Прионы с легкостью выдерживают кипячение, высушивание, замораживание, обработку спиртами и другими химически активными жидкостями, а также облучение ультрафиолетом и гамма-лучами. Можно сказать: когда погибает все живое, прион погибает последним.

Насколько они живые?

С момента, когда прионы были открыты и началось их глубокое изучение, исследователей волновал вопрос их эволюции. Распространяются ли на них законы эволюции по Дарвину? Точнее, существуют ли у прионов мутации, передающиеся по наследству? После ответа на этот вопрос требовалось бы определить, как мутации влияют на размножение прионов, оценить скорость этого процесса.

Только в середине двухтысячных годов исследователи смогли прийти к первым выводам. В результате серии экспериментов подтвердилась способность белка PrP сворачиваться в форму PrP-Sc несколькими различными путями. Подтверждено, что каждый из вариантов наследуется вполне устойчиво. Далее, проводились опыты по перенесении прионов от животных одного вида к другому. Полученные выводы говорят об уменьшении инкубационного периода у животных второго вида: следовательно, наблюдалась адаптация инфекционного агента. Измененный, "подстроившийся" под новые условия существования возбудитель болезни затем опять вводили животным первого вида, и в этом случае болезнь протекала иначе. Различия в симптоматике и ходе болезни подтверждали, что ее возбудитель видоизменился.

Другая серия опытов была посвящена изучению развития прионов в неблагоприятных условиях. В среду их обитания добавили вещество SWA, угнетающее прионы (служащее ингибитором для них). Жить и размножаться в таких условиях было сложнейшей задачей, но через некоторое время прионы продемонстрировали устойчивость к препарату SWA. С каждым новым поколением этих необычных белков их устойчивость только повышалась, и этот процесс справедливо сравнили с эволюцией.

По сравнению с дарвиновской эволюцией у прионов отсутствует классическая запись результатов, однако, тем не менее, они каким-то образом передают информацию по наследству. Пространственное строение белковой молекулы прионов не допускает большого разнообразия вариантов, что особенно заметно по сравнению с гигантскими возможностями ДНК.

Остается открытым вопрос о возникновении у прионов новых форм (видов) путем естественного отбора. Для ответа необходимо длительное изучение мелких изменений, которые либо будут закреплены, либо нет. Большинство ученых скептически относится к этой возможности, однако более глубокое изучение вопроса - дело ближайшего будущего.

Исключение из правил

Вероятно, не стоит ограничивать роль прионов только одним процессом. Инфекционные белки вполне могут быть частным случаем более серьезного явления. Если предположить, что в природе широко распространены белки с прионными качествами, то их влияние должно быть огромным. Ученые из университета Брукс в Оксфорде исследуют гипотезу, согласно которой исчезновение неандертальцев напрямую связано с прионами. Популяция была необратимо ослаблена, вероятно, в результате болезни, которую ученые назвали прионной инвазией. Возможно, она так же распространялась путем каннибализма, что уже рассматривалось на примере куру.

Возможно ли приспособиться к такой болезни, или неандертальцы были обречены? На этот вопрос частично отвечает статья американских ученых о событиях в племени форе ("Медицинский журнал Новой Англии", 2009). В последнее время среди представителей этого племени обнаружены случаи врожденной невосприимчивости к куру. Причиной возникшего иммунитета ученые считают новую форму гена Pr-nP, возникшую естественным путем в результате полиморфизма. Неясными все еще остаются многие моменты относительно того, как в данном случае работает иммунитет.

Прионы грибов (на примере дрожжей)

По сравнению с прионами млекопитающих, более всесторонне изучены прионы микромицетов, то есть микроскопических грибов. Их примером могут служить всем известные дрожжи.

Как развиваются прионы, например, дрожжей? Оказывается, в их образовании принимают участие белки - и нормальные, и в прионной форме. Особую роль играет HSP104, или белок теплового шока. Его обычное назначение - помогать белкам восстанавливать естественную форму после сильного воздействия, например, высоких температур. HSP104, который еще называют "шаперон", обладает тем же свойством, что и прионы: изменяет пространственную структуру других белков. В результате опытов установлено: если заблокировать действие шаперона, через короткое время из культуры грибов исчезнут все прионы.

Никакой опасности для человека прионы грибов представлять не могут, из-за серьезных отличий в строении с человеческими.

Роль прионов в болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера, как известно, поражает мозг. Нарушения в его работе вызываются появлением так называемых бляшек различной структуры, двух основных видов. Ученые из университетов Базеля и Кембриджа занимались исследованием взаимосвязей прионной инфекции с возникновением болезни Альцгеймера. Тау-белок измененной формы накапливается в нервных клетках и разрушает их. Как он появляется? Ученые дали ответ: обычный тау-белок превращается в дефектный, и этот процесс очень сильно напоминает прионную инфекцию.

Крупные бляшки относятся к бета-амилоидным, более мелкие состоят только из измененного тау-белка. В процессе образования нормального белка происходит сбой, из-за которого белковые цепочки распадаются на короткие участки, образуя бета-амилоидные бляшки. Тау-белок в нормальных условиях - часть цитоскелета, своеобразные внутренние "пути" или "рельсы" клетки, по которым двигаются органеллы. При болезни Альцгеймера тау-белок сворачивается в полимерные клубки, разрушая таким образом все пути внутриклеточного сообщения. Следующая стадия - исчезновение контактов между нейронами. Часто ситуацию ухудшает возникшее воспаление, вызванное ростом белковых полимеров: бляшек и клубков. Инфекционным агентом здесь служит сам белок, способ размножения которого не зависит ни от ДНК, ни от РНК и аналогичен способу размножения, присущее куру или скрейпи.

Изучение прионов и закономерностей их возникновения открывает новые научные горизонты и может заметно расширить возможности фармакологии и медицины.