Ингибиторы протеолиза: механизм действия, препараты. Ингибиторы протеазы Какие лекарства принимать: виды

Препараты ингибиторы протеазы, являются ферментами блокирующими ретровирусы. К семейству которых, относится вирус иммунодефицита человека. Протеаза блокирует формирование вирусного капсида, расщепляя его на отдельные белки. Вследствие чего, подавляет репликацию ретровируса, формируя не способные к инфицированию, не зрелые вирионы РНК.

По данным Всемирной системы здравоохранения, в мире насчитывалось до 40 млн. ВИЧ-инфицированных. Доступ к антиретровирусному лечению имеют лишь около 50% больных.

Ингибиторы ВИЧ протеазы, оказывают подавляющее действие на фермент обратной транскриптазы ВИЧ, что делает невозможным превращение РНК молекулы вируса в ДНК. Ферменты протеазы, закодированы в части кода вируса и отсутствуют в здоровых клетках человека. ИП блокируют действие фермента, что участвует в формировании зрелого вириона, и расщепляет протеиновую цепь на отдельные белки. Вирионы РНК превращаются в дефектные, не способные инфицировать новые клетки. В результате, происходит сборка непатогенных вирусов из нуклеиновой кислоты. Активность ИП против ВИЧ высокая.

Устойчивость вируса к ингибиторам протеазы развивается постепенно. Действие препаратов, заключается в предотвращении слияния оболочки вибриона и мембраны клетки-хозяина.

В качестве основы ИП выступает нуклеозид, оказывающий блокирующее действие на обратную транскриптазу ВИЧ, делая синтез новых вирусных копий – невозможным.

В результате биотрансформации лекарственных средств, образуются трифосфаты, которые и проявляют свое супрессивное воздействие на обратную транскриптазу ВИЧ. Стоит отметить, что медикаменты неселективны и незначительно влияют на ДНК-полимеразу человеческого организма.

Основные фармакологические свойства

Антиретровирусные препараты, как правило, хорошо переносятся организмом. Всасывание происходит в желудке. В связи с медленным метаболизмом, ингибиторы протеаз необходимо принимать спустя 30-60 минут после еды. Желательно, не употреблять пищу, содержащую большое количество жира, так как это существенно замедляет процесс биотрансформации и скорость достижения терапевтической эффекта. Максимальная концентрация в крови при соблюдении рекомендаций приема – через 3-4 часа.
Биодоступность антиретровирусных препаратов составляет 40-50%. Ингибиторы протеаз используются в комплексном лечении с другими лекарственными веществами этой группы, таким как – ритонавир, который в свою очередь, благодаря сходству с цитохромом Р-450, усиливает действие других противовирусных препаратов.

Ингибиторы протеаз проникают через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер) в процентном соотношении от 30% до 40%, плохо связывая белки крови. Данные о проникновении саквинавира свидетельствуют о способности препаратов проникать от матери к ребенку, попадая в организм плода через плацентарный кровоток, и через грудное молоко.

Период полувыведения ингибиторов протеаз составляет около 3 часов, от 1:00 (саквинавир) до 10:00 (ампренавир). Выводятся из организма почками, метаболизируются в печени и выводится преимущественно с калом.

Информация о фармакокинетических лекарственных взаимодействиях

Лекарства сульфгидрильной группы:

• каптоприл, зофеноприл
• беназеприл.
• фозиноприл.
• Природные ингибиторы АПФ.

Одновременный прием антиретровирусных препаратов и препаратов сульфгидрильной группы, способны уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Лекарства карбоксильной группы

Эту группу содержат препараты: калия ацетат, кальция лактат, кальция глюконат, кислота глютаминовая, ацетилцистеин, кислота ацетилсалициловая, кислота мефенамовая, ортофен, фталазол, фуросемид, леводопа.
Одновременное применение препаратов ингибиторов ВИЧ протеазы с препаратами карбоксильной группы, увеличивает гепатоксической эффект, способствует развитию нейротропинии.

Необходимо очень осторожно сочетать ингибиторы протеаз с другими противовирусными препаратами (цисплатин, изониазид и т.д.), так как высок риск развития поражения периферических нервов.

При комбинации с зидовудином – снизиться фармакологическая эффективность обоих лекарственных средств, из-за конкурентного воздействия на тимидинкиназу.

Напротив, можно усилить терапевтический эффект ЛС, подключив зацитабин и диданозин.

Спектр активности

К ингибиторам ВИЧ-протеаз чувствительны такие ретровирусы, как: вирус иммунодефицита человека -1 и 2, также, вирус гепатита С. Для существования вируса иммунодефицита человека, в организме нужны три фермента, таких как: обратная транскриптаза, интеграза и протеаза.
Действие протеазы ВИЧ ферментов необходимы для подавления патогенной РНК. Благодаря избирательному действию на вирусные белки, ингибиторов протеаз более эффективны, нежели ингибиторы обратной транскриптазы, которые могут быть не продуктивны в лечении. Они расщепляют вирус на отдельные белки входящие в РНК. Препараты используются для комбинированной терапии, улучшая ход лечения. Являются химиопрофилактикой парентерального (минуя ЖКТ) заражения ВИЧ.
Проявляют минимальное влияние на работу собственной ферментной системы организма. Повышают активность трансаминаз в крови. В следствии дозированного действия, побочные эффекты от терапии минимальны.

Классификация

Препараты, ингибиторы протеаз, используются для оказания лечащего и профилактического воздействия при ВИЧ-инфекции.

Их классифицируют на:

• Препараты с нуклеозидным и ненуклеозидным ингибированием транскриптазы ВИЧ.
• Ингибиторы протеазы ВИЧ
• Ингибиторы слияния.
• Ингибиторы интегразы.

Нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Представители НИОТ: зидовудин, диданозин и т.д.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Лекарственные средства, оказывают блокирующее воздействие на активный центр протеазы ВИЧ, нарушая синтез белков оболочки вируса.
На рынке существуют следующие препараты: саквинавир, ритонавир, и индинавир.

Ингибиторы слияния

Что бы начать репликационный процесс, вирусу нужно интегрироваться в клетку. С этой целью, на его капсиде, размещенны специфические рецепторы. Благодаря ним, вирусные частицы, после поглощения, проникают в Т-лимфоциты.

Препараты блокируют рецепторы вирусного капсида, тем самым, делая невозможным процесс проникновения в клеточную оболочку. Представителем лекарственной группы, является энфувартид.

Ингибиторы интегразы

Противовирусные лекарственные средства нового поколения. Они оказывают блокирующее воздействие на интегразу. Фермент влияет на процесс интерграции вирусной ДНК, делая последующую репликацию невозможной. Из препаратов данной группы, можно выделить: долутегравир, элвитегравир (медикамент прошел регистрации не во всех странах мира), ралтегравир.

Комбинированные лекарства нового поколения

В современной медицине, для более эффективной терапии, рекомендуют применять схемы лечения, состоящие из комбинаций ингибиторов ВИЧ. Благодаря ряду исследований в этой области, было доказано, что совмещение препаратов способно усилить положительный эффект.
Схема терапевтического лечения состоит из двух веществ – нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, в сочетании с ингибитором протеазы. Пример: Саквинавир и Нелфинавир или же Азидотимидин, Диданозин, Ритонавир.
Комбинированное медикаментозное воздействие на различные участки жизненного цикла ретровируса, снижает его способность к репликации и прогрессированию. Даже если действие одного препарата снижено, другой – способен воздействовать на вирус уже на следующем этапе.
При совместном приеме, медикаменты могут усиливать терапевтическое действие друг друга, что позитивно влияет на ход терапии. Комбинации ингибиторов ВИЧ протеазы например: Нелфинавир с ингибиторами обратной транскриптазы Зидовудин, усиливают эффекты друг друга. В следствии чего, они уменьшают вероятность развития резистентности до ВИЧ протеазы.

В комбинации – концентрация нелфинавира в плазме крови возрастает. Если же применять нелфинавир при совместной терапии с такими препаратами, как: ритонавир, индинавир и саквинавир – концентрация возрастает.
Одной из возможных комбинаций препаратов – это нелфинавир и ампренавир. Благодаря синергизму, концентрация ампренавира в плазме крови повышается.
При комбинировании лекарств саквинавира и ритонавира, индинавира нелфинавира. Концентрация в плазме крови саквинавира увеличивается, содержание индинавира и нелфинавира не изменяется.

Показания к применению

Ингибиторы протеаз в совместной терапии с антиретровирусными средствами, применяются для лечения вируса иммунодефицита человека 1 и 2 типа.
Медикаменты этой группы применяются при лечении беременных женщин, для предотвращения инфицирования плода. Также, используются для профилактики заражения на работе медицинских работников.

Лечебный эффект

Ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ-инфекции, используются, в основном, в комбинации с другими ЛС. Вещества проявляют лечебный эффект на более поздних стадиях развития ретровируса.
Применение пероральные только ингибиторов обратной транскриптазы на регулярной основе – не эффективно, так как вирусы вырабатывают устойчивость к лекарственному средству.

Для поддержания лечебного эффекта на должном уровне, концентрацию действующего вещества увеличивают в несколько раз, иногда, в несколько десятков раз. Подобная устойчивость вырабатывается, из-за высокой частоты мутаций ВИЧ.
Схем лечения антиретровирусными медикаментами много. Насчитывают более двухсот вариантов совместной терапии, с различными точками приложения. Из них, каждому больному подбирается индивидуальная, наиболее действенная комбинация.

Побочное действие

Данные лекарственные средства, в основном, хорошо переносятся пациентами, без развития патологических реакций. Однако, в результате клинических испытаний, встречались такие проявления:

• Аллергические реакции (различного проявления и локализации), проявляющиеся реакциями, напоминающие болезни кожи, а также, анафилактическим шок, аллергической реакцией гемолитической анемии.
• Со стороны ЦНС: сильные головные боли, судороги, повышенная утомляемость, гиперкинезы, бессонница, онемение тканей вокруг рта.
• Со стороны ЖКТ: рвотные позывы, нарушение аппетита, до его полной потери, болевой синдром,
• Гематурия, образование камней в почках, явления почечной недостаточности.
• Снижение слуха, в результате приема с препаратами, влияющими на уши и их функцию.

• Анафилаксия и анафилактические реакции.

• Сердечно-сосудистые реакции, связанные с проводимостью, сократимостью сердечной мышцы, спазмом периферических сосудов,

Большинство ИП, в частности саквинавир, при кормлении грудью проходит в грудное молоко.

Противопоказания

Лекарственные средства запрещено использовать при наличии предрасположенности к развитию патологических реакций и других аваскурных проявлений.
От приема медикаментов, данной группы, нужно воздержаться при наличии патологии печени. В период беременности – некоторые ЛС могут оказывать воздействие на плод. Препараты запрещены к приему при кормлении грудью и в период лактации. Одновременный прием антиретровирусных препаратов и лекарств влияющие на сердце, и антигипертензивных препаратов, может снижать эффективность последних.

Внимание! Любое назначение лекарств должен осуществлять врач, запрещается заниматься самолечением, это может вызвать тяжелые и неизлечимые последствия.

В 2013-м году в США и ЕС, после длительных клинических исследований, FDA были одобрены к применению первые новейшие пероральные препараты для лечения хронического гепатита С – ингибиторы протеазы и полимеразы – препараты, действие которых направлено непосредственно на вирус гепатита С. Они обладают так называемым прямым противовирусным действием, при этом ингибируют (блокируют) ключевые внутриклеточные этапы размножения вируса.

Преимуществом данного класса лекарств, в отличие от противовирусной терапии пегинтерфероном и рибавирином , является форма приема (таблетки или капсулы), высокая эффективность и хорошая переносимость. Не смотря на то, что стоимость оригинальных препаратов (компаний Gilead Sciences , Bristol-Myers Squibb и других) достигает десятков тысяч долларов за курс, доступны относительно дешевые аналоги (дженерики) производства Индии, Египта и пр., которые, как правило, не уступают в эффективности оригиналу, а стоимость которых не превышает $1000 за стандартный 12-недельный курс.

Приведем список новых зарегистрированных препаратов и их аналогов в порядке популярности. Список регулярно обновляется.

Софосбувир (оригинальный препарат - Совалди)

Ингибитор РНК-полимеразы NS5B софосбувир (sofosbuvir), способный подавлять репликацию вируса гепатита С. Используется как основа всех схем для лечения пациентов с генотипами 1, 2, 3 и 4 вируса.

Применение софосбувира с интерфероном и/или рибавирином

Для больных с первым и четвертым генотипами, софосбувир принимается совместно с пегинтерфероном и рибавирином в течение 12 недель, для второго и третьего генотипа вируса – только с рибавирином в течение 12 и 24 недель соответственно.

Схема лечения может быть изменена при наличии цирроза печени и не ответа на предыдущую терапию. Вероятность излечения для больных с генотипом 2 и 3 и для ранее нелеченых больных с генотипом 1 составляет до 90% .

Применение софосбувира с другими ингибиторами без интерферона

Софосбувир в сочетании с ледипасвир (данные компоненты входят в состав препарата Харвони) обеспечивают эффективность более 90% у пациентов с генотипом 1, включая цирроз печени, ранее не ответивших на лечение. На сегодня - это основная схема лечения пациентов с генотипом 1

Софосбувир в сочетании с даклатасвиром рекомендуют для генотипа 1 в течение 12-24 недель в зависимости от предыдущего лечения и для генотипа 3 – 12 недель (с возможным добавлением рибавирина). Эффективность данной схемы достигает 90% у пациентов без цирроза печени. На сегодня - это основная схема лечения пациентов с генотипами 1, 2 и 3.

Применение софосбувира в сочетании с симепревиром показало хорошие результаты у больных с генотипом 1 и циррозом печени, в т.ч. декомпенсированным. Процент вылечившихся достигает 90% .

Цена Совалди

Стоимость 12-недельного курса оригинальным Совалди составляет ориентировочно $84000. На сегодня доступен большой ассортимент аналогов (дженериков) Совалди с действующим веществом sofosbuvir 400mg, стоимость которых за 12-недельный курс не превышает $1000 :

Hepcvir (Cipla Inc.)

Hepcinat (Natco Pharma Limited)

Gratisovir(Pharco Pharmaceuticals)

Grateziano (Pharco Pharmaceuticals)

MyHep (Natco Pharma Ltd & Mylan)

MPI Viropack (Marcyrl Pharmaceutical Industries)

Resof(Natco Pharma Ltd & Dr Reddy"s Laboratories)

Sofolanork (Vimeo)

Sofocivir (ZetaPhar)

SoviHep(Cadila Healthcare Ltd)

Virso(Natco Pharma Ltd & Strides Arcolab)

Hepcee(Julphar Bangladesh Ltd.)

Sofovir (Hetero Corporate Industrial Estates)

Cimivir (Hetero labs & Biocon ltd.)

Hopforhep(Global Napi Pharmaceuticals)

Viroclear (Abbott India Limited)

Sofab(Ranbaxy Laboratories)

Spegra (Emcure Pharmaceuticals Limited)

Софосбувир +ледипасвир (оригинальный препарат Harvoni (sofosbuvir + ledipasvir))

Одним из самых перспективных препаратов для лечения ХГС, разработанный Gilead Sciences и одобренных в 2014 году, стал комбинированный препарат (Харвони), содержащий 90мг ледипасвира и 400 мг софосбувира в одной таблетке. Эффективность препаратау пациентов с первым и четвертым генотипом вируса превышает 90% .

Софосбувир с ледипасвиром применяется в течение 12 недель без интерферона. Его применение показало хорошую безопасность и эффективность у больных с генотипом 1 без цирроза и с циррозом печени, а также отсутствием ответа на предшествующую терапию. В зависимости от наличия цирроза и неудачного предыдущего лечения сроки терапии могут варьироваться от 8 до 24 недель.

Применение при декомпенсированном циррозе печени допускается, однако безопасность и эффективность клинически не доказана.

Цена софосбувир + ледипасвир

Оригинальный препарат предлагается по цене от 1125$ за таблетку, таким образом, стоимость 12-недельного курса может обойтись свыше $100.000, однако есть аналоги (дженерики), в т.ч. лицензионные, стоимость которых на стандартный курс в 12 недель не превышает $1000 (т.е. в 100 раз дешевле оригинала). Их неполный список:

Hepcinat LP (Natco Pharma Limited)

Lesovir-C (Beximco Pharmaceuticals)

Twinvir (Incepta Pharmaceuticals)

Ledifos (Hetero Healthcare Limited)

Ledvir (Mylan Pharmaceuticals)

MyHep-LVIR (Natco Pharma Limited & Mylan Pharmaceuticals Private Limited)

Ledviclear (Hetero Labs Limited & Abbott India Limited)

Lisof (Hetero Healthcare Limited)

Resof-L (Hetero Labs Limited & Dr Reddy"s Laboratories)

LediHep (Natco Pharma Limited & Zydus Heptiza)

Даклатасвир

Даклатасвир (daclatasvir), зарегистрированный в РФ под торговым названием Даклинза™ (Daklinza™ ) (ЛП-003088)- мощный пангенотипический ингибитор комплекса репликации NS5A для лечения пациентов с хроническим вирусом гепатита C в комбинации с другими лекарственными средствами (не используется в монотерапии) для терапии вирусного гепатита C 1, 2, 3 и 4 генотипа у взрослых. В настоящее время применяются схемы применения даклатасвир вместе с софосбувиром (с рибавирином и без него), с асунапревиром и с препаратами пегинтерферон-альфа + рибавирин. У больных с генотипом 3 вируса проводят 12 недельный курс даклатасвира в сочетании с софосбувиром и рибавирином. Такая схема позволяет достичь УВО у 90% пациентов . Для лечения первого генотипа также используют сочетание с софосбувиром в течение 12-24 недель без рибавирина.

На сегодня софосбувир + даклатасвир - это основная схема лечения пациентов с генотипами 1, 2 и 3.

Цена Даклинза стартует от $45000 за 12 недель. Однако доступны относительно дешевые препараты даклатасвира (дженерики Даклинза) по цене, не превышающей $300 за 12-недельный курс. Неполный список дженериков:

Daclacee (Julphar Bangladesh Ltd)

Daclavir (Beacon Pharmaceuticals Limited)

Natdac (Natco Pharma)

Dacihep (Cadila Pharmaceuticals)

Daclahep (Hetero Healthcare Limited)

MyDacla (Mylan Pharmaceuticals)

Симепревир (simeprevir)

Еще один препарат из группы ингибиторов протеазы, который блокирует ключевой фермент репродукции HCV – симепревир , который выпускается под торговыми марками Совриад , Олизио , Olysio . Зарегистрирован в России под ТМ Совриад (ЛП-002384) производства Янссен-Силаг Интернейшнл Н.В.

Симепревир используется в терапии пациентов с ХГС и генотипом 1в, проходивших ранее лечение и у нелеченых больных, как с циррозом печени, так и без него. Данное лекарство используется либо в составе стандартной противовирусной терапии с пегинтерфероном и рибавирином, либо в комбинации с другими ингибиторами протеазы/полимеразы, например, с софосбувиром.

Для пациентов с первым генотипом без цирроза печени, не получавших ранее лечение

Для пациентов с первым генотипом с циррозом печени, не получавших ранее лечение

Для пациентов с первым генотипом без цирроза печени, не ответивших на предыдущее лечение

Для пациентов с первым генотипом с циррозом печени, не ответивших на предыдущее лечение

Для пациентов со вторым генотипом без цирроза печени, не проходивших ранее лечение

Для пациентов со вторым генотипом, не ответивших ранее на лечение и / или с циррозом печени

Для пациентов с третьим генотипом, не проходивших ранее лечение без цирроза печени

Для пациентов с третьим генотипом, не ответивших ранее на лечение и / или с циррозом печени

Для всех пациентов с четвертым генотипом

Для пациентов с ко-инфекцией гепатита С и ВИЧ

Все схемы, перечисленные выше, могут быть применены у пациентов с ВИЧ и ВГС.

694 0

Антибиотикотерапия

Правда, в незапущенных случаях у большинства больных интенсивная терапия позволяет достичь временной или стойкой ремиссии. Но при лечении затянувшихся простатитов неудачи встречаются тем чаще, чем больше времени прошло от начала заболевания.

Возможно, некоторая часть сообщений о неудаче терапии простатита связана с тем, что под этим диагнозом ошибочно подвергались лечению лица с конгестивными изменениями в органах малого таза, с так называемой простатодинией, сексуальными неврозами, следовыми реакциями после воспаления предстательной железы или другими заболеваниями, не связанными с ее поражением.

Цель лечения хронического простатита - восстановление нормальной структуры и функции предстательной железы и уретры с обязательным устранением возбудителя заболевания. В то же время само по себе лечение хронического простатита не может привести к быстрому восстановлению функций предстательной железы. Для этого требуется довольно продолжительный период реабилитации.

Открытие антибиотиков и внедрение их в клиническую практику в большой степени разрешило проблему терапии острых инфекционных воспалительных заболеваний предстательной железы, заметно уменьшило угрозу тяжелых септических осложнений и обострений хронического простатита (например, абсцессов, парапростатических тромбофлебитов и т. п.), но, к сожалению, не смогло существенно повлиять на исходы и продолжительность лечения в затянувшихся случаях. По-прежнему, как и в доантибиотическую эру, лечение хронического простатита обычно отнимает много времени и требует большой настойчивости от врача и терпения от больного.

Казалось бы, хронический простатит, считающийся большинством авторов одним из самых частых заболеваний мочеполовых органов бактериальной природы у мужчин старше 35 лет, должен хорошо поддаваться антибактериальной терапии, как и бактериальные поражения других органов, особенно если учесть, что некоторые антибиотики, в частности олететрин, ровамицин, рокситроминин, фторхинолоны и некоторые другие, быстро и в значительной концентрации проникают в секрет и ткань предстательной железы. Однако клинические наблюдения свидетельствуют о том, что эффективность антибиотиков при хроническом простатите нередко оказывается весьма низкой.

Какие же причины препятствуют лечебному действию антибиотиков?

Рассмотрим вопросы взаимоотношения между антибиотиками и возбудителями заболевания:

1. Воспаление предстательной железы может быть обусловлено возбудителем, не чувствительным к примененному препарату.

2. Хорошее проникновение антибиотиков в здоровую предстательную железу вовсе не означает, что санирующие концентрации будут создаваться и во всех очагах воспаления. Антибиотики попадают в рубцово-измененную, окруженную воспалительным барьером, зачастую инкапсулированную железистую ткань в более низкой концентрации, чем в сыворотку крови. Эта концентрация может оказаться недостаточной для уничтожения всех имеющихся там бактерий. К тому же бактерии в осумкованных очагах, как правило, находятся в форме латентной, дремлющей инфекции, т. е. в состоянии относительного анабиоза, и поэтому заметно менее чувствительны к антибиотикам, многие из которых активно влияют лишь на интенсивно размножающиеся бактериальные клетки.

3. Недостаточное проникновение антибактериальных препаратов в ткань воспаленной предстательной железы также может быть обусловлено барьерной функцией простатического эпителия, препятствующего их диффузии из плазмы крови в очаг воспаления, нарастанием рН секрета предстательной железы, выраженными изменениями микроциркуляторного русла.

Результаты экспериментальных исследований, проведенных на собаках, показали, что большинство лекарственных препаратов, эффективных по отношению к вызывающим воспаление предстательной железы аэробным грамотрицательным микроорганизмам, плохо проникают в железу. Исключением является сульфаниламидный препарат триметоприм, способный накапливаться в секрете предстательной железы в концентрациях, которые в 3-10 раз больше, чем в плазме крови.

По данным Т. A. Stamey (1980), из плазмы крови в секрет железы лекарственные препараты проникают путем неионной диффузии через липидные мембраны простатического эпителия, но для этого они должны быть жирорастворимыми и не связанными с белками плазмы. Известно, что только неионизированная часть лекарственных препаратов является жирорастворимой.

Поэтому в процессе диффузии лекарства через мембрану важную роль играет его константа диссоциации в плазме крови, особенно в тех случаях, когда рН крови и рН секрета предстательной железы значительно различаются. При этом должна учитываться и реакция лекарственного препарата (кислая, щелочная), так как она также оказывает влияние на неионную диффузию. Кислые антимикробные препараты плохо накапливаются в секрете предстательной железы, тогда как щелочные, наоборот, хорошо.

В связи с этим препараты, являющиеся кислотами, сильно ионизируясь в щелочной среде плазмы крови, не могут проникать через липидные мембраны в неионизированном состоянии, поэтому их концентрация в плазме крови бывает выше, чем в секрете. Наоборот, щелочные препараты в секрете предстательной железы (ПЖ) достигают более высокой концентрации, чем в плазме крови.

4. В условиях смешанной инфекции резко увеличивается вирулентность каждого из возбудителей хронического простатита. В частности, при ассоциации гонококков с уреаплазмами персистированию последних способствуют фагоцитоз лимфоцитами, образование клеток - "микробных мишеней", полимембранных фагосом, мембраноограниченных зон в эпителиальных клетках с интактными уреаплазмами внутри них.

По данным H. П. Евстигнеевой (1987), именно они являются "инфекционными единицами", приводящими к микробному обсеменению во время рецидивов. Предполагается также, что воздействие на гонококк метаболитов уреаплазм, в частности аммиака, образующегося в связи с их уреазной активностью, повышает адаптационные возможности гонококка; такие гонококки практически недоступны или малодоступны для фагоцитоза.

5. Воспалительный процесс в предстательной железе, обусловленный хламидиями, уреаплазмами, микоплазмами и гонококками, в части случаев, вероятно, поддерживается вторичной инфекцией, а также бактериями, принадлежащими к числу обычных обитателей слизистой оболочки уретры, проявивших свои патогенные свойства лишь в силу определенных неблагоприятных факторов.

При этом антибактериальная терапия неизбежно приведет лишь к временной санации предстательной железы, которая затем вновь инвазируется теми же бактериями. Последняя возможность, однако, больше относится ко второй группе причин, которыми можно было бы объяснить недостаточную эффективность антибиотиков. Эти причины связаны с особенностями патогенеза хронических простатитов, где роль возбудителя постепенно отходит на задний план.

Развившиеся вследствие обусловленного микроорганизмами воспаления анатомические нарушения, нейротрофические расстройства, застой и асептический распад секрета, аутоаллергические процессы становятся в свою очередь причинами, поддерживающими воспалительное состояние предстательной железы, создающими благоприятные условия для вторичного внедрения широко распространенных сапрофитов половых органов и проявления ими патогенных свойств и т. п. Исходя из таких предпосылок современная терапия хронического простатита, как правило, не может ограничиваться только этиотропными средствами, а должна сочетать их с патогенетическим лечением.

Более того, многие авторы считают, что этиотропную терапию следует проводить лишь в тех случаях хронического простатита (ХП) , когда достоверно доказана причинная роль того или иного возбудителя. Иначе антибактериальное лечение становится явно бессмысленным, а бесцельное введение антибиотиков порой угрожает дисбактериозом и развитием микотического простатита, не говоря уже о возможности аллергических осложнений.

Ингибиторы протеаз

В последние годы изучено и доказано действие этих препаратов при различных формах стафилококковой инфекции. С учетом выраженности локального протеолиза оптимальным для его купирования является "лимфотропное" введение ингипрола. Согласно этой методике до ингипрола рекомендуется подкожно вводить раствор лидазы в количестве 32 ЕД (в две точки, находящиеся на 2 см латеральнее сфинктера заднего прохода - по 16 ЕД в каждую).

Через 4-5 мин после этого той же иглой вводят ингипрол. Лидаза создает лимфотропность, что обеспечивает максимальную концентрацию лекарственного вещества в лимфе и эффективное ингибирование локального протеолиза в простате. По данной методике ингипрол вводят по 10 000 ЕД в 1-й и 3-й дни антибиотикотерапии.

Кроме того, в комплекс медикаментозной терапии включают препараты, улучшающие реологию крови, биостимуляторы, простатилен, поливитамины, содержащие цинк (юникап, супрадин, мультитабс, центрум, витамин Е). Проводят инсталляции уретры раствором "Октенисепт" в соотношении 1:4-1:10 ежедневно в течение 5-10 дней.

Из физиотерапевтических процедур наряду с тепловыми методами и гидролечением назначают ежедневную трансректальную магнитотерапию с помощью аппарата "Проспок", начиная с 10 мин и увеличивая время на 2 мин в течение 5 дней, а затем снижая на 2 мин - еще 5 дней.

Снижение уровня лейкоцитов, уменьшение протеолитической активности простатического сока и эякулята, а также нормализация их рН при использовании методики с "лимфотропным" введением ингипрола, рациональной противомикробной терапией, трансректальной магнитотерапией и местным применением препарата "Октенисепт" говорит о том, что данный метод может быть рекомендован при лечении "трудных" форм ХП.

Патогенетическое обоснование применения ингибиторов протеаз при лечении хронического простатита. Предстательная железа - орган, содержащий большое количество протеаз, поэтому реакции протеолиза в простате характеризуются высокой активностью. Присущая хроническому простатиту выраженность процессов протеолиза наряду со снижением эффективности факторов естественной защиты (ослабление активности лизоцима и фагоцитов, увеличение значений рН среды, уменьшение концентрации свободных ионов Zn2+) приводит к резкому ослаблению бактерицидности секрета простаты.

Лечение ХП затруднено еше и тем, что возбудители воспаления образуют микробные микроколонии на стенках протоков и ацинусов, приобретая в этих условиях устойчивость к антибиотикам. Поэтому для успешного лечения воспалительных заболеваний простаты необходимо прежде всего воздействовать на процессы протеолиза.

В норме существует динамическое равновесие между протеолитическими ферментами и их ингибиторами. При воспалении происходит избыточная активация протеолиза, что является важным звеном в патогенезе заболевания. В организме возможны два вида протеолиза - сывороточный и тканевый, протекающие в органах и тканях, содержащих большое количество протеаз (поджелудочная железа, предстательная железа, легкие, матка).

Главными источниками протеолитических ферментов семенной жидкости являются секрет простаты и сперматозоиды .

Процессы протеолиза регулируются специальными белками - ингибиторами протеолитических ферментов, такими как а-1-ингибитор протеолиза (а-ИП) , антитромбин-III, а-2-макроглобулин, а-1-хемотрипсин, интер-а-ингибитор трипсина.

В реакциях протеолиза при хроническом простатите участвуют следующие ферменты:

Микробные протеазы;
протеолитические и лизосомальные ферменты лейкоцитов;
протеазы из фагоцитирующих нейтрофильных гранулоцитов;
лизосомальные протеазы тромбоцитов.

Процесс протеолиза поддерживается не только за счет выделения протеолитических ферментов в очаге воспаления, но и путем образования инактивирующих ингибиторы протеолиза веществ (микробная эластаза ингибирует a-1-ИП; специфические окислители макрофагов при фагоцитозе модифицируют а-1-ИП, который теряет свои функции). Протеолитические ферменты поддерживают выработку окисляющих веществ, модифицирующих а-1-ИП, т. е. исключают ингибиторное звено из механизма контроля за действием образующихся протеаз.

Главными ингибиторами протеолиза в организме являются a-1-ИП (обладает широким спектром действия, большим полиморфизмом и представлен целой системой белков) и а-2-макроглобулин, который инактивирует большинство протеаз, но особенно быстро песпецифические, обладающие широким спектром действия (эластазу, катепсии G, протеиназы лейкоцитов) а-2-Макроглобулин может образовывать защитный барьер против патогенных микробов. Он ингибирует протеиназозависимые реакции, участвующие в иммунологических процессах, его можно рассматривать как важный компонент иммунной системы организма.

Протекание протеолиза связано с "потреблением" протеолитическими ферментами ионов двухвалентных металлов Zn, Са, Ми, Со в качестве кофактора, что приводит к снижению концентрации ионов этих металлов в ткани и секрете простаты. Особенно важно, что снижение содержания свободных ионов Zn2+, выполняющих роль "естественного противомикробного фактора", ослабляет антимикробную защиту предстательной железы.

Возможно, что при активно протекающем протеолизе, когда "потребляется" большое количество цинка, нельзя насытить секрет простаты его ионами, просто вводя цинк в организм. Для этого сначала необходимо ингибировать протеолиз, чтобы прекратить "потребление" цинка протеолитическими ферментами. Возможно даже, что введение цинка без предварительного ингибирования протеолиза способствует более активной работе протеаз, приводя к усилению воспалительного ответа.

Важную роль в регуляции прогеолитической системы организма играют тканевые ингибиторы протеолиза. Вше в 1936 г. М. Kunits и G. Northrop выделили из поджелудочной железы ингибитор трипсина, который был назван "ингибитором Кунитца". Впоследствии вещество с подобными свойствами выявили в семенных пузырьках, простате, яичниках. Этот ингибитор локализован в тканевых базофилах и необходим для регуляции активных протеиназ, имеет широкий спектр действия, хорошо ингибирует тканевые калликреины, блокирует активность протеиназ лейкоцитов.

Отмечено его низкое сродство к акрозину - прогеолитическому ферменту сперматозоидов, что позволяет применять ингибиторы Кунитца, не опасаясь нарушить подвижность и оплодотворяющую способность сперматозоидов. В настоящее время получены препараты ингибиторов Кунитца для медицинских целей: трасилол, контрикал (Германия), цалол (Швейцария), горлокс (Венгрия), патриции (Россия).

В Республике Беларусь получен и выпускается препарат ингипрол, действующим началом которого является основной полипептид. Ингипрол тормозит как суммарную протсолитическую активность, так и активность отдельных протсолитических ферментов. По терапевтическому эффекту лому препарату не уступает гордокс.

В комплексной терапии ХП наряду с антимикробными, гормональными, улучшающими кровообращение и нормализующими иммунологический статус средствами патогенетически обосновано назначение препаратов из класса ингибиторов протеолитических ферментов, в частности препарата ингипрол в сочетании с введением поливитаминов, содержащих ионы Zn2+ (центрум, супрадин, мультитабс, юникап).

Щетинин В.В., Зотов Е.А.

Международное название: Апротинин (Aprotinin)

Лекарственная форма:

Фармакологическое действие:

Показания:

Ингипрол

Международное название: Апротинин (Aprotinin)

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Фармакологическое действие: Поливалентный ингибитор протеаз, оказывает антипротеолитическое, антифибринолитическое и гемостатическое действие. Инактивирует важнейшие протеазы...

Показания: Панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика...

Ингитрил

Международное название: Апротинин (Aprotinin)

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Фармакологическое действие: Поливалентный ингибитор протеаз, оказывает антипротеолитическое, антифибринолитическое и гемостатическое действие. Инактивирует важнейшие протеазы...

Показания: Панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика...

Инипрол

Международное название: Апротинин (Aprotinin)

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Фармакологическое действие: Поливалентный ингибитор протеаз, оказывает антипротеолитическое, антифибринолитическое и гемостатическое действие. Инактивирует важнейшие протеазы...

Показания: Панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика...

Контрикал

Международное название: Апротинин (Aprotinin)

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Фармакологическое действие: Поливалентный ингибитор протеаз, оказывает антипротеолитическое, антифибринолитическое и гемостатическое действие. Инактивирует важнейшие протеазы...

Показания: Панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика...

Контрикал 10000

Международное название: Апротинин (Aprotinin)

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Фармакологическое действие: Поливалентный ингибитор протеаз, оказывает антипротеолитическое, антифибринолитическое и гемостатическое действие. Инактивирует важнейшие протеазы...

Показания: Панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика...

Пантрипин

Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Фармакологическое действие: Ингибитор протеолиза. Оказывает тормозящее действие на активность протеолитических ферментов - трипсина и химотрипсина, калликреина, фибринолизина...

Показания: Острый панкреатит, хронический панкреатит (обострение); панкреатический, желчный, дуоденальный и высокий кишечный свищ; профилактика панкреатита...

Трасилол

Международное название: Апротинин (Aprotinin)

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Фармакологическое действие: Поливалентный ингибитор протеаз, оказывает антипротеолитическое, антифибринолитическое и гемостатическое действие. Инактивирует важнейшие протеазы...

Показания: Панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика...

Трасилол 500000

Международное название: Апротинин (Aprotinin)

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Фармакологическое действие: Поливалентный ингибитор протеаз, оказывает антипротеолитическое, антифибринолитическое и гемостатическое действие. Инактивирует важнейшие протеазы...

Показания: Панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика...

Здоровые клетки защищены от повреждающего действия протеолитических ферментов специальными ингибиторами-полипептидами, ингибирующими трипсин, химотрипсин, а также калликреин, фибринолизин и др. протеазы. Их получают в виде препаратов новогаленового типа (контрикал из околоушных желез, пантрипин и гордокс из поджелудочных желез убойного скота). Понижая активность лизосомальных протеолитических ферментов, они уменьшают альтерацию клеток в очаге воспаления. Ингибируя калликреин, понижают образование брадикинина, уменьшают капиллярную проницаемость и экксудацию.

Contrykalum (Aprotininum)

Ингибиторы протеаз применяют для лечения острого и обострений хронического панкреатита. В физиологических условиях образование активного трипсина и химотрипсина из проферментов происходит в кишечнике, но при воспалении - в протоках самой поджелудочной железы. Это сопровождается самоперевариванием ткани железы и быстрым прогрессированием воспалительного процесса. Ингибируя трипсин и химотрипсин, контрикал и аналогичные ему препараты уменьшают интенсивность альтеративной фазы воспаления. Ингибиторы протеаз вводят внутривенно. Они могут повышать свертываемость крови и вызывать аллергические реакции.

ПВС МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ

Для лечения воспалительных процессов слизистых оболочек и кожи применяют вяжущие (см.), обволакивающие, мягчительные средства (вазелин, ланолин) и некоторые ферментные препараты (трипсин, химотрипсин, рибонуклеазу). Их применяют местно при ожогах, пролежнях, ранах, гайморите и др. гнойно-некротических процессах для очищения воспаленной поверхности от некротических тканей, фибринозных пленок, сгустков крови (протеолитические ферменты разрывают пептидные связи в белках и полипептидах, способствуют отторжению), вязкого гноя (рибонуклеаза, деполимеризуя РНК, разжижает гной, гнойную мокроту) и т.д. Иногда их применяют как средства резорбтивного действия. При воспалении слизистых трахеи, бронхов растворы этих препаратов вводят ингаляционно, в некоторых случаях (гайморит, отит, ирит, иридоциклит) трипсин вводят внутримышечно, при экссудативном плеврите - в плевральную полость.

Trypsinum crystallisatum

Ribonucleasum amorphum

Лекарственные вещества, используемые для коррекции нарушений системы крови

ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОРРЕКЦИЯ СИСТЕМЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

I. Гемостатики - средства, способствующие остановке кровотечений. Бывают

1. местного действия;

2. резорбтивного действия;

II. Средства профилактики и лечения тромбоэмболического синдрома:

1. антиагреганты - средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов;

2. антикоагулянты - средства, снижающие свертывание крови;

3. фибринолитические средства, вызывающие растворение фибрина тромбов.

Гемостатики

1.Гемостатики местного действия – используются для остановки наружных капиллярных кровотечений путем нанесения их на поврежденные участки кожи и слизистых.

Adrenalini hydrochloridum. Применяют в 0,1 % растворе во флаконах по 10 мл местно.

Sol. Hydrogenii peroxydum diluta

Spongia haemostatica collagenica (губка кровоостанавливающая коллагеновая)

Stylus haemostaticus (карандаш кровоостанавливающий)

Адреналина гидрохлорид местно спазмирует артериолы, замедляет скорость кровотока, активируя альфа 2 -адренорецепторы тромбоцитов, способствует агрегации тромбоцитов, ускоряет процесс свертывания крови и тромбообразование. Используется для остановки носовых и ушных (при повреждении наружного слухового хода) кровотечений. Для этого в полости вводят тампоны, смоченные 0,1% раствором адреналина гидрохлорида.

Перекись водорода при контакте с поврежденными тканями разрушается каталазами с выделением молекулярного кислорода, увеличивает площадь контакта крови с чужеродными поверхностями, что активирует систему свертывания. Имеет, вероятно, значение небольшое вяжущее действие и перемешивание.

При контакте с кровью тромбин за 15-30 с. вызывает образование тромбов, которые способствуют остановке капиллярного кровотечения. Применяется только местно, при повреждениях и операциях на печени, почках и других паренхиматозных органах, при кровотечениях из костной полости, десен и др. Часто комбинируется с гемостатическими губками.

Гемостатический карандаш содержит алюмо-калиевые квасцы. При контакте с ранами или ссадинами квасцы вызывают денатурацию белков, что обеспечивает остановку кровотечения. Используется при кровоточащих ссадинах, ранах, порезах.

2.Гемостатики резорбтивного действия

коагулянты – ср-ва, повышающие свертывание крови

Vikasolum Применяют таблетки по 0,015 (0,015-0,03 в 1-2 приема в течение 3-4 дней после чего делают перерыв) и 1% раствор в амп. по 1мл.

антифибринолитики – ср-ва, угнетающие фибринолиз

Acidum aminocapronicum. Применяют 5 % раствор во флаконах по 100 мл для в/в введения.

Contrykalum (Aprotininum)

Викасол - синтетический аналог витамина К. Способствует синтезу факторов свертывания (тромбопластина, проконвертина и др.) в печени, что ускоряет и усиливает свертывания крови. Действие препарата развивается через сутки независимо от пути его введения. Используют викасол при патологических состояниях, сопровождающихся капиллярной кровоточивостью, при гепатитах и циррозе печени; при кровоточащих язвах желудка, при лучевой болезни, при хронических капиллярных, геморроидальных и маточных кровотечениях. (При кровоточивости, связанной с непрочностью стенок сосудов (цинга) применяют витамины группы С и Р, дицинон.)

Фибриноген – фактор свертывания, получаемый из плазмы крови доноров. При введении в кровоток (вводят внутривенно) повышает концентрацию фибриногена в плазме крови и вероятность его взаимодействия с тромбином. Это приводит к усилению и ускорению процесса свертывания крови. Используют при гипо- и афибриногенемии, при массивных кровотечениях, приводящих к снижению фибриногена в плазме крови.

Аминокапроновая кислота угнетает активность фибринолизина и активаторов фибринолиза. В результате уменьшается скорость разрушения тромбов и ускоряется остановка кровотечения. Аминокапроновая кислота хорошо всасывается в ЖКТ, но для получения быстрого эффекта вводится внутривенно в виде 5% раствора (2,0-5,0 за один раз). При необходимости повторяют внутривенные введения через 4 часа. Используют препарат для остановки кровотечений при хирургических вмешательствах, при отслойке плаценты, при первичной и вторичной гипофибриногенемии.