Механизм действия и правила применения осмотических диуретиков. Мд, фармакокинетика,фармакодинамика показания и противопоказания к назначению петлевых диуретиков Классификация мочегонных средств

.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ДИУРЕТИКОВ

Мочегонными средствами (диуретиками) называют лекарственные средства (ЛС), взаимодействующие с различными отделами нефрона почки, вследствие чего увеличивается отделение мочи (диуретический эффект) и солей (салуретический эффект).

Физиология мочеобразования и мочевыделения

Почка имеет сложное строение и состоит из многочисленных (около 1 млн.) структурно-функциональных единиц – нефронов.

В основе мочеобразования и мочевыделения лежат следующие физиологические процессы:

1. 
   Клубочковая фильтрация – процесс образования первичной мочи (до 150-170 л/сутки) в результате фильтрации крови через капсулу Боумена-Шумлянского в клубочках.
2. 
   Канальцевая реабсорбция – процесс образования вторичной мочи (1,5-1,7 л/сутки).
3. 
   Канальцевая секреция – процесс активного выделения ионов калия из крови в мочу (в просвет канальца) на уровне дистального отдела нефрона.

Канальцевая реабсорбция является сложным процессом, в котором принимают участие различные ферменты (карбоангидраза) и гормоны (альдостерон, антидиуретический гормон).

Классификация мочегонных средств

Единой классификации мочегонных средств нет.

Диуретики можно классифицировать с учетом:

1. 
   Локализации действия в области нефрона:

• 
  проксимальный каналец: ингибиторы карбоангидраз (диакарб ), осмодиуретики (маннит );
• 
  восходящий отдел петли Генле – петлевые диуретики (фуросемид, урегит );
• 
  конечный (кортикальный) участок восходящего отдела петли Генле и начальный участок дистального канальца: тиазидные диуретики (дихлотиазид ) и тиазидоподобные диуретики (индапамид, клопамид );
• 
  конечная часть дистальных канальцев и собирательные трубочки: антагонисты альдостерона (спиронолактон, триамтерен, амилорид ).

1. 
   По влиянию на обмен ионов калия:

• 
  выводящие калий из организма в мочу: фуросемид, урегит, дихлотиазид и др.;
• 
  калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтирен, амилорид).

1. 
   По влиянию на кислотно-щелочное равновесие:

• 
  диуретики, вызывающие выраженный метаболический ацидоз: диакарб;
• 
  диуретики, вызывающие при длительном применении умеренный метаболический ацидоз: амилорид, спиронолактон, триамтерен;
• 
  диуретики, вызывающие при длительном применении умеренный метаболический алкалоз: фуросемид, урегит, буфенокс, дихлотиазид.

1. 
   По механизму действия:

• 
  диуретики, прямо влияющие на функцию почечных канальцев: фуросемид, дихлотиазид и др.;
• 
  диуретики, повышающие осмотическое давление: осмодиуретин (маннит) ;
• 
  антагонисты альдостерона: прямые (спиронолактон), косвенные (триамтирен, амилорид).

1. 
   Мощные или сильные диуретики. Мочегонные экстренного действия.
2. 
   Мочегонные средней силы и скорости действия.
3. 
   Мочегонные препараты медленного и слабого диуретического действия.

1. Мощные диуретики. Препараты экстренного действия
А) Петлевые диуретики : фуросемид, урегит, буфенокс.

Б) осмотические диуретики: маннит.

А. Петлевые диуретики
Основной представитель – фуросемид (лазикс ) (экскреция натрия 15-25%).

Фармакодинамика

Механизм действия: фуросемид оказывает прямое угнетающее влияние на функцию эпителия восходящего отдела петли Генле ; уменьшает реабсорбцию ионов натрия, калия, хлора и воды, а также кальция и магния. Задерживают в организме мочевую кислоту.

Фармакологические эффекты

1. 
   Значительное увеличение диуреза.
2. 
   Увеличивают почечный кровоток и клубочковую фильтрацию.

Фармакокинетика

Фуросемид вводится парентерально (внутривенно). Выпускается в ампулах (1% - 2 мл) и энтерально (таблетки по 40 мг).

При приеме внутрь назначают утром натощак (еда уменьшает биодоступность фуросемида); биодоступность 60-70%. Начало действия – 30 минут, максимальный эффект через 1-2 часа; продолжительность действия 8 часов. При внутривенном введении начало действия 5-10 минут, максимальный эффект через 30-60 минут, длительность действия 2-3 часа.

Биотрансформация фуросемида происходит в печени; выводится с мочой.

Показания к применению

1. 
   Отеки любой этиологии.
2. 
   Отек легких.
3. 
   Отек мозга.
4. 
   Гипертонический криз.
5. 
   Для создания форсированного диуреза при острых отравлениях.
6. 
   Хроническая сердечная недостаточность.
7. 
   Острая и хроническая почечная недостаточность.
8. 
   Резистентные формы артериальной гипертонии (АГ), особенно в сочетании с сердечной недостаточностью.

Побочные эффекты

1. 
   Электролитные нарушения: снижение уровня калия, натрия, кальция, магния в крови. Наиболее опасна гипокалиемия, для профилактики которой назначают диету, богатую калием (курага, изюм) и препараты калия (панангин, аспаркам, калий хлористый и др.).
2. 
   Увеличение уровня мочевой кислоты (гиперурикемия).
3. 
   Дегидратация организма (обезвоживание, что способствует развитию тромбозов).
4. 
   Артериальная гипотония.
5. 
   Диспепсические расстройства (тошнота, рвота).
6. 
   Метаболический алкалоз.
7. 
   Подавление секреции инсулина.
8. 
   Ототоксичность.

Рациональна комбинация с мочегонными средствами других групп, особенно калийсберегающими; антигипертензивными лекарственными средствами. Противопоказана комбинация с ото- и нефротоксическими лекарственными средствами (аминогликозиды).
Урегит (этакриновая кислота) – этот препарат по механизму действия, показаниям и побочным эффектам близок к фуросемиду. Обладает значительно более выраженным ототоксическим эффектом из-за электролитного дисбаланса в лимфе внутреннего уха.

Выпускается в таблетках по 50 мг (0,05) и в ампулах, содержащих 50 мг (0,05) этакриновой кислоты натриевой соли, которая растворяется в изотоническом растворе хлористого натрия.

Близок к фуросемиду и буфенокс , который выпускается в ампулах 0,025% - 2 мл и в таблетках по 0,001.

Б. Осмотические диуретики.
Маннит.

Механизм действия: препараты этой группы повышают осмотическое давление в плазме крови, что приводит к переходу воды из отечных тканей в плазму крови , ведет к увеличению ОЦК, увеличению почечного кровотока и клубочковой фильтрации, попадая в почечные канальцы создает повышенное осмотическое давление в проксимальных канальцах, что затрудняет реабсорбцию воды, а в последующем и электролитов. Действуют на протяжении всего нефрона, но преимущественно в области проксимальных канальцев.

Фармакологические эффекты

1. 
   Увеличение диуреза.
2. 
   Повышение АД (из-за возросшего ОЦК).

Фармакокинетика

Вводится внутривенно, поэтому биодоступность 100%. Начало действия через 15-20 минут, продолжительность действия 4-5 ч. Не метаболизируется. Выводится в неизмененном виде.

Форма выпуска: флаконы по 200, 400 мл – 15% раствора.

Показания к применению

1. 
   Отек мозга у пациентов с почечной недостаточностью.
2. 
   Острая глаукома (для понижения внутриглазного давления).
3. 
   Острые отравления химическими соединениями.

Побочные эффекты

1. 
   Повышение ОЦК может привести к развитию сердечной недостаточности у больных с сердечной патологией.
2. 
   Обезвоживание.
3. 
   Диспепсические явления.
4. 
   Некроз прилежащих тканей при попадании под кожу.

2. Мочегонные лекарственные средства

средней скорости и силы диуретического действия
К ним относятся тиазидные и тиазидоподобные мочегонные средства: дихлотиазид, клопамид, идапамид, оксодолин.

Тиазидный диуретик дихлотиазид (гипотиазид) имеет сульфаниламидное строение. Действует в верхней части восходящего отдела петли Генле и в начальном отделе дистального канальца.

Фармакодинамика

Механизм действия: гипотиазид влияет на функцию эпителия почечных канальцев в кортикальных сегментах петли Генле и на начальный участок дистального канальца. В результате подавляется реабсорбция ионов натрия, хлора и воды, увеличивается выведение ионов калия. Увеличивается абсорбция ионов кальция, что ведет к развитию гиперкальциемии. Поэтому мочегонные ЛС средней скорости и силы диуретического действия являются препаратами выбора при лечении пациентов, страдающих остеопорозом.

Фармакологические эффекты

1. 
   Увеличение диуреза менее выраженное, чем у петлевых диуретиков.
2. 
   Уменьшение выведения с мочой ионов кальция , поэтому рационально назначать больным с остеопорозом (часто пожилым), если они нуждаются в мочегонной терапии.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается. Биодоступность 95%, начало действия через 1-2 часа, продолжительность 10-12 часов. Выводится в неизмененном виде с мочой.
Форма выпуска: в таблетках по 0,025; 0,05; 0,1 (т.е. по 25, 50, 100 мг). Назначают внутрь утром натощак.

Показания к применению

1. 
   Сердечная недостаточность.
2. 
   Артериальная гипертензия.
3. 
   Глаукома (с целью уменьшения внутриглазного давления).
4. 
   Несахарное мочеизнурение (т.к. повышается чувствительность рецепторов к антидиуретическому гормону).

Побочные эффекты

1. 
   Гипокалиемия. Это осложнение, чаще всего возникает именно при назначении тиазидов и проявляется слабостью, анорексией, запором, судорогами икроножных мышц, нарушениями сердечного ритма (экстрасистолия). Поэтому при назначении тиазидных диуретиков очень важно контролировать уровень калия в крови, назначать препараты калия и диету, обогащенную калием.
2. 
   Гиперурикемия – повышение уровня мочевой кислоты в крови и обострение подагры.
3. 
   Уменьшение толерантности к углеводам, особенно у пациентов, страдающих сахарным диабетом, за счет уменьшения секреции инсулина.
4. 
   Гиперлипидемия – увеличение уровня липидов в плазме крови.
5. 
   Диспепсические расстройства.
6. 
   Метаболический алкалоз.
7. 
   Гиперкальциемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Рациональна комбинация с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, так как снижается вероятность развития гипокалиемии. Однако необходимо помнить, что калийсберегающие препараты и тиазидные диуретики целесообразно назначать по отдельности с интервалом в 3 часа, применяя вначале калийсберегающие средства.

Рационально сочетание антигипертензивными средствами , особенно ингибиторами АПФ.
Тиазидоподобный диуретик индапамид (арифон) близок к гипотиазиду по механизму действия, показаниям к применению и побочным эффектом, но в отличие от гипотиазида не влияет на секрецию инсулина, поэтому не вызывает гипергликемии и отличается более длительным действием. Биодоступность 80-90%. Начало действия через 1 час, продолжительность действия 24 часа. Метаболизируется в печени. Выводится с мочой. Выпускается в таблетках по 2,5 мг. Назначается утром натощак 1 раз в сутки.

3. Мочегонные средства,

обладающие слабым диуретическим действием

(калийсберегающие диуретики)
К мочегонным средствам со слабым диуретическим действием относятся: спиронолактон (верошпирон), амилорид, триамтерен .

Фармакодинамика

Механизм действия: спиронолактон имеет стероидное строение и является антагонистом прямого действия минералокортикоидного гормона альдостерона. Альдостерон уменьшает выделение с мочой ионов натрия (увеличивается их обратное всасывание) и повышает секрецию ионов калия в конечном отделе дистальных канальцев и в собирательных трубочках.

Спиролактон блокирует рецепторы, с которыми взаимодействует альдостерон, в результате повышается выведение с мочой ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды; задерживаются в организме ионы калия и магния.

Фармакологические эффекты

1. 
   Небольшое увеличение диуреза.
2. 
   Уменьшение выведения калия с мочой.

Фармакокинетика

Спиронолактон назначается внутрь после еды, т.к. после еды его биодоступность повышается.

Выпускается в таблетках по 25 мг. Биодоступность 30%. Начало действия через 1-2 дня, продолжительность действия 2-3 дня. Метаболизируется в печени, выводится с мочой и желчью. Кратность приема – 2-4 раза в сутки.

Показания к применению

1. 
   Первичный гиперальдостеронизм (болезнь Кона) и вторичный гиперальдостеронизм.
2. 
   Хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертония (в сочетании с другими мочегонными средствами).
3. 
   Гипокалиемия.
4. 
   Профилактика гипокалиемии на фоне длительного приема других мочегонных средств.
5. 
   Цирроз печени.

Побочные эффекты

1. 
   Гиперкалиемия (особенно у больных с ХПН).
2. 
   Метаболический ацидоз.
3. 
   Нарушение менструального цикла.
4. 
   Гинекомастия, импотенция.
5. 
   Диспепсические расстройства.

Противопоказания

1. 
   Гиперкалиемия.
2. 
   Беременность.
3. 
   ХПН из-за опасности развития гиперкалиемии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Рациональна комбинация с петлевыми и тиазидными диуретиками для профилактики гипокалиемии ; нерациональна с ингибиторами АПФ, другими калийсберегающими мочегонными препаратами.

Триамтерен и амилорид также относятся к калийсберегающим мочегонным препаратам. По механизму действия несколько отличаются от спиронолактона. Являются неконкурентными антагонистами альдостерона и их эффект не зависит от уровня альдостерона в крови. Блокируют реабсорбцию натрия и обладают выраженным калийсберегающим действием.

Амилорид назначается per os, начинает действовать через 2-4 часа, продолжительность действия 12-24 часа.

Триамтерен (птерофен) назначается per os; начало действия через 2 часа, продолжительность действия 7-9 часов.

Триамтерен и амилорид действуют вне зависимости от гиперальдостеронизма. Также как и спиронолактон оказывают слабый мочегонный эффект и имеют только вспомогательное значение, поэтому применяются в основном в сочетании с другими диуретиками для коррекции гипокалиемии.

Промышленностью выпускается ряд готовых комбинированных препаратов:

• 
  «триампур композитум» (триамтерен + гипотиазид);
• 
  «модуретик» (амилорид + гипотиазид);
• 
  «фурезис» (фуросемид + тирамтерен).

Ингибиторы карбоангидразы

Препарат: ацетазоламид (диакарб) .

Фармакодинамика

Механизм действия: препараты этой группы подавляют активность фермента карбоангидразы, в результате в эпителии проксимальных канальцев нефрона замедляется образование ионов водорода, нарушается обмен ионов водорода и натрия, т.е. происходит замедление реабсорбции ионов натрия, которая сопровождается увеличением выведения бикарбонатов и развитием гиперхлоремического ацидоза.

Диакарб и другие ингибиторы карбоангидразы являются слабыми диуретиками, практически более значимым является способность их ингибировать карбоангидразу в других тканях. В результате действия этих препаратов уменьшается секреция спинномозговой и внутриглазной жидкости.

Фармакологические эффекты

1. 
   Незначительное увеличение диуреза.
2. 
   Снижение внутриглазного и внутричерепного давления.
3. 
   Увеличение экскреции калия с мочой.

Фармакокинетика

Препараты принимаются внутрь, биодоступность 90%. Начало действия 1-1,5 часа, продолжительность действия 6-12 часов. Выводится с мочой в неизмененном виде. Назначают 1 раз в день или через день. Форма выпуска: таблетки по 250 мг (0,25).

Показания к применению

1. 
   Глаукома (снижает внутриглазное давление).
2. 
   Эпилепсия (способствует снижению судорожной готовности).
3. 
   Острая горная болезнь.
4. 
   Метаболический алкалоз.

Побочные эффекты

1. 
   Гипокалиемия.
2. 
   Метаболический (гиперхлоремический) ацидоз.
3. 
   Остеопороз.
4. 
   Гиперкальциурия и образование камней в мочевых путях.
5. 
   Диспепсические явления.

Противопоказания

1. 
   Беременность (тератогенное действие).
2. 
   Ацидоз.
3. 
   Тяжелые заболевания печени и почек.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Нельзя одновременно назначать с калийсберегающими мочегонными средствами из-за развития тяжелого ацидоза. Рационально сочетание с препаратами калия.

Выбор мочегонных средств в клинических условиях

Для проведения индивидуальной фармакотерапии выбор препарата определяется характером заболевания и нарушения гомеостаза, функциональным состоянием сердечно-сосудистой, эндокринной систем, печени, почек, а также особенностями фармакокинетики и фармакодинамики препарата , его побочными эффектами.

При неотложных состояниях препаратами выбора считаются петлевые диуретики (фуросемид, урегит).

Быстро вывести избыток жидкости из организма можно с помощью осмотических диуретиков (маннит, который применяют при отеке мозга).

При хронической недостаточности кровообращения незначительный избыток жидкости из организма выводят с помощью диуретиков средней силы действия (гипотиазид, индапамид). При выраженном отечном синдроме показаны сильные диуретики (фуросемид).

В период активной диуретической терапии добавляются калийсберегающие мочегонные средства для профилактики гипокалиемии.

Для лечения артериальной гипертензии используют диуретики средней силы и продолжительности действия (гипотиазид, индапамид).
Критерии эффективности и безопасности

применения мочегонных средств
Клинические: измерение суточного диуреза, измерение АД, измерение массы тела, ликвидация отеков, при анасарке и асците измерение окружности голеней и живота.

Лабораторно-инструментальные методы: определение величин ионов калия, натрия, магния, хлора и кальция в плазме крови; определение параметров кислотно-щелочного состояния, гематокрита; ЭКГ (отрицательный зубец «Т» может говорить о дефиците калия).

Медицинская сестра должна:

1. 
   Обучить пациента правильному приему мочегонных средств в строго установленных врачом дозах.
2. 
   Объяснить пациенту цель и суть приема препаратов калия, если они назначены врачом. Обучить пациента и родственников диете, обогащенной калием.
3. 
   Ежедневно измерять суточный диурез, АД, ЧСС, взвешивать больного. При переходе на поддерживающую терапию звешивание производится 1 раз в неделю. Регистрировать показатели в истории болезни.
4. 
   Своевременно направлять пациента на исследования, назначенные врачом.
5. 
   Обучить пациента и родственников измерять водный баланс, АД, ЧСС в домашних условиях.

Мочегонные средства или диуретики - это вещества особого типа, которые увеличивают количество мочи, выделяемой за единицу времени. Все мочегонные средства представляют собой разнородную группу соединений, которые либо стимулируют, либо же ингибируют (замедляют) действие различных гормонов. Эти гормоны естественным образом продуцируются в организме с целью регулировки выработки мочи почками. Об этом и многом другом читайте в этой статье.

Мочегонным средством является абсолютно любое вещество, которое стимулирует выработку мочи. Например, они включают в себя гипотонические водные растворы, в том числе чистую воду, черный и зеленый чай, а также отвары и даже настойки. Да-да, чистая вода тоже является мочегонным средством. Практически все травы включают в себя широчайший спектр соединений, некоторые из них обязательно будут обладать мочегонным эффектом.

Мочегонные средства разделяются на 5 основных классов веществ: тиазидные, петлевые, осмотические, калийсберегающие диуретики и ингибиторы карбоангидразы. Далее остановимся немного подробнее на всех из них.

Тиазидные диуретики

Представляют собой особый класс мочегонных средств, который наиболее часто используется для лечения артериальной гипертензии и отеков (вызванных, к примеру, сердечной, печеночной или почечной недостаточностью). Эта группа мочегонных средств однородна по фармакологическому действию, а вещества отличаются друг от друга только длительностью и силой действия.

Петлевые диуретики

Являются наиболее сильнодействующими из всех имеющихся в клинической практике мочегонных средств. Чаще всего петлевые диуретики применяются при лечении отеков различного происхождения.

Калийсберегающие диуретики

Являются особым классом мочегонных средств, который не способствует выведению калия с мочой из организма. Калийсберегающие диуретики чаще всего используются в качестве адъювантной терапии (вспомогательной) при управлении застойной сердечной недостаточностью и лечении артериальной гипертензии.

Осмотические диуретики

– это особый тип мочегонных средств, которые ингибируют реабсорбцию воды и натрия (Na) в организме. Осмотические диуретики, с точки зрения фармакологии, являются инертными веществами, которые вводятся внутривенно. Они повышают осмолярность крови и усиливают почечную фильтрацию.

Ингибиторы карбоангидразы

Это один из видов мочегонных средств, которые, как ни парадоксально, самостоятельно не применяются в качестве диуретиков (мочегонных средств). В основном ингибиторы карбоангидразы применяются при глаукоме.

Механизм действия мочегонных средств

Мочегонные средства оказывают свой эффект внутри нефрона (внутри нервной клетки) и влияют на системы, отвечающие за мочеобразование. На данные момент известны 4 основных мишени действия мочегонных средств:

Мишень № 1: транспортные белки

Воздействуют на специфические транспортные белки мембраны эпителия почечных канальцев тиазидные диуретики, петлевые диуретики, триамтерен, амилорид.

Петлевые диуретики, например, действуют на Na-K-2Cl симпортер (переносчик) в люминальной (восходящей) части канальцевого эпителия восходящей части петли Генле. Сильное мочегонное действие объясняется тем, что именно в восходящей части петли Генле реабсорбируется основная часть натрия, а следовательно, и воды.

Симпортер – это белок каналов в клеточных мембранах, который осуществляет транспорт веществ через мембрану.

Мишень № 2: рецепторы альдостерона

Мочегонные средства, такие как спиронолактон, блокируют рецепторы альдостерона. Тем самым не дают этому гормону полноценно действовать.

Альдостерон – это гормон коры надпочечников, физиологическое действие которого заключается в увеличении объема циркулирующей крови и повышении давления в кровеносной системе.

Мишень № 3: вода

Почки в норме образуют около 150 литров первичной мочи и 1,5 – 2 литра вторичной. Почему такая разница? Дело в том, что почки из первичной мочи возвращают в организм многие питательные вещества, в том числе и воду. Этот процесс называется реабсорбция – обратное всасывание. За счет этого организм не теряет много жидкости и питательных веществ. А что если жидкости уже предостаточно? Как вариант, затормозить реабсорбцию воды в канальцах почки, и выделяться ее будет гораздо больше. Такой механизм действия присущ осмотическим диуретикам.

Мишень № 4: фермент карбоангидраза

Существует подкласс мочегонных средств который ингибирует фермент карбоангидразу, называется он соответствующим образом – ингибиторы карбоангидразы.

Карбоангидраза в эпителии проксимальных канальцев нефрона катализирует дегидратацию угольной кислоты, что является ключевым звеном в реабсорбции бикарбонатов. При действии ингибиторов карбоангидразы бикарбонат натрия не реабсорбируется, а выделяется с мочой (моча становится щелочной). Вслед за натрием из организма с мочой выводится калий и вода. Мочегонное действие веществ этой группы слабое, так как почти весь выделившийся в мочу в проксимальных канальцах натрий задерживается в дистальных частях нефрона. Поэтому в качестве диуретиков ингибиторы карбоангидразы в настоящее время самостоятельно не применяются.

Применение в медицине

В медицине мочегонные средства используются для лечения сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, гриппа, цирроза печени, заболеваний почек, гипергидратации. Некоторые мочегонные средства, такие как ацетазоламид, могут слегка подщелачивать мочу и полезны для увеличения экскреции различного рода химических веществ из организма, например (аспирина) в случае передозировки или отравления.

Мочегонные средства для похудения

Мочегонные средства часто злоупотребляются теми людьми, у которых имеет место расстройство пищевого поведения, особенно людьми с булимией, в попытках похудеть. Однако диуретики не способствуют похудению, они способствуют, в данном случае, лишь выведению жидкости и мнимому похудению за счет уменьшение объема жидкости в организме. Подробнее об этом читайте в нашей статье : мифы и реальность.

Мочегонные средства в спорте

В спорте мочегонные средства обычно применяются для цели скрыть факт употребления наркотиков. Диуретики увеличивают объем мочи и разбавляют концентрацию допинговых веществ и их метаболитов. Также мочегонные средства в спорте используются для быстрого похудения (за счет уменьшения объема жидкости в организме), чтобы попасть на соревнования в меньшей весовой категории, в таких видах спорта как бокс или борьба.

Побочные эффекты мочегонных средств

Побочные эффекты мочегонных средств включают в себя широкий спектр явлений как связанных их лечебным эффектом так и не связанных. Остановимся подробнее на каждой из групп.

Побочные эффекты осмотических диуретиков

Побочные эффекты осмотических диуретиков заключаются в нарушениях водно-солевого обмена. Они также затрудняют работу сердца (поэтому их нельзя применять при сердечной недостаточности, о чем говорилось выше).

Побочные эффекты ингибиторов карбоангидразы

Ингибиторы карбоангидразы оказывают следующие основные побочные эффекты:

• гипокалиемия;
• гиперхлоремический метаболический ацидоз;
• фосфатурия;
• гиперкальциурия с риском образования почечных камней;
• нейротоксичность (парестезии и сонливость);
• аллергические реакции.

Побочные эффекты тиазидных диуретиков

Тиазидные диуретики оказывают следующие основные побочные эффекты

• Гипергликемия;
• Гиперурикемия;
• Гипокалиемия (механизм ее развития описан ниже);
• Гипонатриемия;
• Гипомагниемия;
• Гипокальциурия;
• Гиперурикемия, хотя встречается редко. У женщин риск меньше, чем у мужчин;
• Нарушения ЖКТ: тошнота, анорексия, диарея, холецистит, панкреатит, боли в животе, запор;
• Гиперлипидемия. Увеличение уровня холестерина в плазме крови на 5-15% и повышение уровня липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ). В целом риск развития атеросклероза сравнительно невелик;
• Нарушения центральной нервной системы (ЦНС): слабость, ксантопсия, повышенная утомляемость, парестезии. Встречаются редко;
• Импотенция развивается у 10% мужчин из-за снижения объема жидкости в организме;
• Аллергические реакции. Перекрестная аллергия наблюдается с сульфаниламидной группой;
• Изредка наблюдается фотосенсибилизация и дерматит, а крайне редко - тромбоцитопения, гемолитическая анемия и острый некротизирующий панкреатит.

Общие побочные эффекты петлевых диуретиков :

• гиповолемия,
• гипокалиемия (она резко повышает токсичность сердечных гликозидов),
• гипонатриемия,
• гиперурикемия (могут спровоцировать приступ подагры),
• гипокальциемия,
• гипергликемия,
• гипомагниемия - потеря магния считается возможной причиной возникновения псевдоподагры (хондрокальциноз),
• головокружения,
• обмороки,
• гипотония.

Редкие побочные эффекты петлевых диуретиков :

• дислипидемия,
• повышение концентрации сывороточного креатинина,
• гипокальциемия,
• сыпь.

Ототоксичность (повреждение уха) является серьезным, но редким побочным эффектом петлевых диуретиков. Может проявляться шум в ушах и головокружение, но в серьезных случаях может привести и к глухоте.

Побочные эффекты калийсберегающих диуретиков

К блокаторам натриевых каналов относятся амилорид и триамтерен. Возможные побочные эффекты включают в себя:

• Судороги.
• Сухость во рту.
• Головокружение или обморок, особенно при вставании из положения сидя или лежа (из-за слишком низкого кровяного давления).
• Кожная сыпь.
• Сонливость.
• Головная боль.
• Мышечные спазмы.
• Диарея или запор.
• Амилорид в комбинации с тиазидными диуретиками может вызвать гипонатриемию.

К антагонистам альдостерона относятся спиронолактон и эплеренон. Возможные побочные эффекты включают в себя:

• Сексуальные проблемы.
• Увеличение груди (как у мужчин, так и у женщин).
• Нерегулярные менструации.
• Спутанное сознание.
• Головокружение.
• Кожная сыпь.
• Чрезмерный рост волос.
• Проблемы с печенью.
• Высокий уровень калия (гиперкалиемия).

Сравнительная характеристика мочегонных средств

В данной таблице сравниваются мочегонные средства различных групп между собой, в расчет берется место действия, способ назначения, пик действия, выделение электролитов, сила действия, показания к применению и основные побочные эффекты. Таблица взята из книги В.П. Вдовиченко.
Если таблица видна не полностью – просто прокрутите ее вбок.

Примечание к таблице : действие + – слабое, ++ – умеренное, +++ – сильное, ++++ – очень сильное, 0 – отсутствие.

Если в таблице текст выделен жирным шрифтом, значит данная группа мочегонных средств является лучшей из всех мочегонных для лечения данной (выделенной) патологии.

Для цитирования: Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. ЧАСТЬ 2. ДИУРЕТИКИ КАК АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ // РМЖ. 1998. №15. С. 1

Представлены сведения о различных группах диуретических препаратов, описаны их фармакодинамика, механизм действия и побочные эффекты.
Даны рекомендации по комбинированному использованию диуретиков при сопутствующих артериальной гипертензии остеопорозе и сахарном диабете.

The paper presents information of different groups of diuretics, describes their pharmacodynamics, mechanism of action and side effects. Recommendations are given on combined diuretic therapy for contaminant arterial hypertension, osteoporosis, and diabetes mellitus.

Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский — Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

B.A. Sidorenko, D.V. Preobrazhensky — Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow

Часть II*
Диуретики как антигипертензивные препараты

Мочегонные препараты стали применяться для длительной терапии гипертонической болезни и других форм артериальной гипертензии в конце 50-х годов; первый тиазидный диуретик - хлортиазид - был создан в 1957 г. В 60-е годы были синтезированы производные бензотиадиазина с более сильным, чем у хлортиазида, диуретическим действием; среди этих препаратов наибольшее распространение получил гидрохлортиазид.
Тиазидные диуретики вначале использовали в качестве антигипертензивных препаратов второго ряда при недостаточной эффективности применявшихся в то время резерпина, гуанетидина, метилдопа и гидралазина. Но уже довольно скоро стало ясно, что тиазидные диуретики сами по себе являются эффективными антигипертензивными препаратами и могут использоваться для длительной монотерапии гипертонической болезни.
Наряду с производными бензотиадиазина умеренное натрий- и диуретическое действие оказывают некоторые гетероциклические соединения - фталимидины (хлорталидон, клорексолон), хиназолиноны (метолазон, хинетазон), хлоробензамиды (клопамид, индапамид, ксипамид) и бензенесульфонамиды (мефрузид). Эти гетероциклические соединения обычно называют тиазидоподобными диуретиками.
В начале 60-х годов почти одновременно были созданы так называемые “петлевые” диуретики - фруземид (фуросемид) в Германии и этакриновая кислота в США. Фуросемид и этакриновая кислота отличались от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий- и диуретическим действием, возможным благодаря тому, что они действуют на всем протяжении толстой части восходящего колена петли Генле. Фуросемид и этакриновая кислота используются главным образом при лечении сердечной недостаточности (как острой, так и хронической), а также гипертонических кризов. Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков, в общем, менее выражен, чем таковой тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.
Поэтому до недавнего времени они не рассматривались в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда для длительной терапии гипертонической болезни. В качестве антигипертензивных препаратов петлевые диуретики рекомендовалось использовать лишь у больных с сопутствующей почечной недостаточностью, при которой тиазидные диуретики обычно неэффективны.
Калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен, спиронолактон) редко используются в качестве монотерапии для лечения гипертонической болезни, хотя есть данные, что спиронолактон обладает достаточно высокой антигипертензивной активностью. Калийсберегающие диуретики назначают, как правило, в комбинации с тиазидными и петлевыми диуретиками с целью уменьшения потери калия.

Клиническая фармакология диуретиков

Диуретические препараты можно классифицировать по-разному; например, по химической структуре, по механизму диуретического действия (салуретики и осмотические диуретики), по локализации действия в нефроне. Часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках.
Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15-20% профильтровавшегося натрия):
. органические соединения ртути (в настоящее время не применяются в клинической практике);
. производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);
. производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).
Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т.е. вызывающие экскрецию 5-10% профильтровавшегося натрия):
. производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды) - хлортиазид, гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.;
. сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения - хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.
Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):
. калийсберегающие диуретики - амилорид, триамтерен, спиронолактон;
. ингибиторы карбоангидразы - ацетазоламид и др.; при лечении артериальной гипертензии не используются;
. осмотические диуретики - маннитол, мочевина, глицерин и др.; при лечении артериальной гипертензии не используются.
Применяемые при лечении гипертонической болезни тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев. Так, тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев. Петлевые диуретики, как было сказано, влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек.
Наконец, калийсберегающие диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек.
характеризуются более умеренным натрийуретическим (и диуретическим) и более продолжительным действием, чем петлевые диуретики, что объясняется локализацией их действия в нефроне (табл. 1) . Локализация почечных эффектов тиазидных диуретиков определяет и другие их особенности. Наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков, т.е. они имеют сравнительно низкий “потолок ”. Сказанное относится не только к диуретическому, но и к антигипертензивному эффекту тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Так, сравнительно низкие дозы диуретиков (12,5 - 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков ) вызывают значительное снижение артериального давления (АД). При дальнейшем увеличении дозы тиазидных диуретиков антигипертензивный эффект возрастает лишь в небольшой степени, зато значительно увеличивается частота гипокалиемии и других серьезных побочных реакций .
Таблица 1. Сравнительная характеристика диуретиков, применяемых при лечении гипертонической болезни

Кроме того, диуретическое, а следовательно, и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек .
Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков позволяет назначать их для лечения артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. Остеопороз, как известно, часто встречается у женщин после наступления менопаузы, а также у пожилых больных, ведущих малоподвижный образ жизни, и предрасполагает к переломам костей, в частности шейки бедренной кости. По некоторым наблюдениям, переломы костей у больных гипертонической болезнью, длительное время получающих тиазидные диуретики, наблюдаются реже, чем у больных, которые получают другие антигипертензивные препараты. Учитывая кальцийсберегающее действие тиазидных диуретиков, в настоящее время их считают антигипертензивными препаратами первого ряда при лечении больных гипертонической болезнью в сочетании с остеопорозом .
Наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию с мочой ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию мочевой кислоты. Поэтому тиазидные, как, впрочем, и петлевые диуретики противопоказаны больным с гипокалиемией (нормальный уровень калия в сыворотке 3,5-5,0 ммоль/л), подагрой или гиперурикемией (нормальный уровень мочевой кислоты в крови у мужчин 3,6-8,5 мг/дл, у женщин - 2,3-6,6 мг/дл).
Таблица 2. Диуретики, применяемые для длительной терапии гипертонической болезни

Наиболее часто при использовании тиазидных диуретиков наблюдаются метаболические (биохимические) побочные реакции: гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняют другие известные побочные явления - возникновение желудочковых аритмий и нарушения углеводного обмена.
Появление или учащение желудочковой экстрасистолии при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков (без одновременного назначения калийсберегающих диуретиков или солей калия) наблюдалось в ряде контролированных исследований. Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка (по ЭКГ-критериям) связана с желудочковыми аритмиями, причиной которых является гипокалиемия, вызванная тиазидными или тиазидоподобными диуретиками. Чтобы предотвратить развитие гипокалиемии, в последние годы для лечения гипертонической болезни рекомендуется применять небольшие дозы тиазидных диуретиков (12,5-50 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других препаратов) в комбинации с калийсберегающим диуретиком (амилоридом, триамтереном или спиронолактоном) или солями калия (примерно 40-60 мэкв калия в сутки). Комбинирование ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) с тиазидными диуретиками также предотвращает развитие гипокалиемии.
Тиазидные диуретики могут нарушать углеводный обмен, что проявляется повышением концентраций глюкозы и инсулина в сыворотке. Гипергликемия при лечении тиазидными диуретиками редко достигает клинически значимого уровня. Гиперинсулинемия, как полагают, возникает в ответ на снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и может предрасполагать к развитию атеросклероза. У больных сахарным диабетом применение тиазидных диуретиков может вызвать декомпенсацию заболевания и, в очень редких случаях, в особенности у пожилых людей, спровоцировать развитие гиперосмолярной некетонемической диабетической комы.
Таблица 3. Влияние диуретиков на основные исходы артериальной гипертензии: метаанализ рандомизированных плацебо-контролированных исследований

При лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками увеличивается содержание триглицеридов (на 10-20%) и общего холестерина (на 5-10%) в крови. Нарушения липидного состава крови более выражены при использовании средних или высоких доз тиазидных диуретиков (более 25 мг гидрохлортиазида в сутки) .
Тиазидные диуретики могут вызывать импотенцию. Частота импотенции значительно возрастает при длительном применении средних или высоких доз препаратов (более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки).
Описаны случаи развития панкреатита, внутрипеченочного холестаза, васкулита, пневмонита, интерстициального нефрита, лейкопении и тромбоцитопении на фоне лечения тиазидными диуретиками.
Среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков препаратом-прототипом считается гидрохлортиазид. Диуретический эффект хлортиазида более кратковременный, чем гидрохлортиазида, а политиазида, напротив, более продолжительный (см. табл. 1) .
Более продолжительным, чем гидрохлортиазид, диуретическим действием характеризуются такие тиазидоподобные диуретики, как клопамид, хлорталидон, метолазони индапамид.
Среди тиазидоподобных диуретиков выделяются три препарата - индапамид, ксипамид и метолазон.
Индапамид и ксипамид по химической структуре относятся, как и клопамид, к производным хлорбензамида. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Сосудорасширяющее действие индапамида объясняют тем, что он является слабым антагонистом кальция. При такой же, как у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, антигипертензивной эффективности индапамид не оказывает существенного влияния на липидный состав крови и углеводный обмен. В отличие от других диуретиков индапамид, по-видимому, не нарушает чувствительности периферических тканей к действию инсулина . При длительном применении у больных с умеренной гипертензией и нарушением функции почек индапамид увеличивал скорость клубочковой фильтрации, тогда как гидрохлортиазид уменьшал ее . Частота гипокалиемии при лечении индапамидом, по-видимому, не ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.
Следовательно, среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид является препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных с атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации более 50 мл/мин).
Ксипамид по своим фармакодинамическим характеристикам больше напоминает петлевой, чем тиазидный диуретик. Во-первых, ксипамид оказывает значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). Во-вторых, в отличие от тиазидных и тиазидоподобных диуретиков ксипамид увеличивает экскрецию ионов кальция с мочой.
Метолазон также эффективен при нарушении функции почек. Кроме того, как показывают клинические исследования, он может усиливать диурез, вызываемый фуросемидом. Комбинация метолазона и фуросемида используется при лечении больных с рефрактерными отеками.
Петлевые диуретики характеризуются следующими особенностями.
Во-первых, они дают выраженный, но кратковременный диуретический эффект (см. табл. 1) . В период действия петлевых диуретиков экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “феномена рикошета” лежит резкая активация ренин-ангиотензиновой и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый петлевыми диуретиками.
Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия.
Выраженная экскреция ионов натрия во время диуретического эффекта короткодействующих петлевых диуретиков (например, фуросемида и буметанида) компенсируется чрезмерной задержкой ионов натрия по окончании диуретического действия.
Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма , короткодействующие петлевые диуретики приходится назначать 2 раза в сутки. При назначении 1 раз в сутки петлевые диуретики могут быть недостаточно эффективными в качестве антигипертензивных препаратов.
Петлевые диуретики длительного действия, по-видимому, не дают эффекта рикошета (отдачи) и потому более эффективны при лечении гипертонической болезни, чем фуросемид и буметанид. Недавние исследования показали, что петлевой диуретик длительного действия торасемид, назначаемый в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, не вызывая значительного диуреза, приводит к столь же существенному снижению АД, как и гидрохлортиазид, хлорталидон и индапамид .
Вторая особенность петлевых диуретиков заключается в том, что их диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы, т.е. в отличие от тиазидных диуретиков петлевые препараты имеют высокий “потолок” эффективных доз.
В-третьих, петлевые диуретики сохраняют свою эффективность при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать их для лечения артериальной гипертензии у больных с почечной недостаточностью.
Наконец, петлевые диуретики (в первую очередь фуросемид) можно вводить внутривенно. Поэтому они широко используются при лечении гипертонических кризов.
Побочные реакции при использовании петлевых диуретиков в общем такие же, как и на фоне лечения тиазидными и тиазидоподобными препаратами. Петлевые диуретики, как и тиазидные препараты, противопоказаны больным с гипокалиемией, подагрой и гиперурикемией.
Калийсберегающие диуретики предотвращают потерю калия с мочой, действуя на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек в качестве либо конкурентного антагониста альдостерона (спиронолактон), либо прямых ингибиторов секреции ионов калия (амилорид, триамтерен).
В качестве монотерапии спиронолактон используется при лечении так называемого “идиопатического гиперальдостеронизма”, когда гиперсекреция альдостерона обусловлена двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников. Во всех других случаях артериальной гипертензии назначают как спиронолактон, так и амилорид и триамтерен, обычно в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов.
Из калийсберегающих диуретиков для комбинированной терапии лучше всего использовать спиронолактон, поскольку он противодействует калийуретическому действию альдостерона, который секретируется в повышенном количестве у больных гипертонической болезнью, получающих тиазидные или петлевые диуретики. Гиперсекреция альдостерона при лечении диуретиками связана с чрезмерной активацией ренин-ангиотензиновой системы.
Из побочных эффектов спиронолактона, помимо гиперкалиемии, наиболее серьезными являются гинекомастия и импотенция у мужчин и нарушения менструального цикла (дисменорея) и гирсутизм у женщин. Все эти побочные явления чаще встречаются при длительном назначении высоких доз спиронолактона (более 100 мг/сут) и у больных, страдающих заболеваниями печени или алкоголизмом.
Амилорид и триамтерен применяют в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками. Они усиливают натрийуретическое действие более сильных диуретиков, но ослабляют их калийуретический эффект. Гиперкалиемия - наиболее серьезная побочная реакция, наблюдаемая при приеме амилорида и триамтерена, но она встречается довольно редко, если калийсберегающие диуретики назначают в сочетании с тиазидными или петлевыми диуретиками.
Для длительной терапии лучше использовать амилорид, а не триамтерен, который выводится почками и в отдельных случаях может вызывать их повреждение. Описаны случаи развития острой почечной недостаточности при одновременном применении триамтерена и индометацина .
Все калийсберегающие диуретики противопоказаны при наличии гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке 5,5 ммоль/л или выше). С большой осторожностью следует назначать эти диуретики больным с повышенным риском развития гиперкалиемии, а именно: больным с сопутствующим заболеванием почек, сахарным диабетом, пациентам пожилого возраста или получающим ингибиторы АКФ. При беременности противопоказано применение спиронолактона, обладающего антитестостероновой активностью.
При лечении гипертонической болезни калийсберегающие диуретики обычно принимают 1 или 2 раза в сутки (утром и в обед) вместе с тиазидными или петлевыми диуретиками.
Международные названия диуретиков, применяемых для лечения артериальной гипертензии, а также их средние терапевтические дозы и характерные побочные эффекты приведены в табл. 2 .
Механизмы антигипертензивного действия диуретиков. Наиболее хорошо изучен гемодинамический эффект гидрохлортиазида и хлорталидона у больных гипертонической болезнью. В начале терапии этими диуретиками снижение АД сопровождается уменьшением объема циркулирующей плазмы и объема внеклеточной жидкости; сердечный выброс при этом снижается, тогда как общее периферическое сосудистое сопротивление может повышаться. После 6-8 нед терапии объем циркулирующей плазмы нормализуется, зато достоверно уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление; одновременно нормализуется сердечный выброс.
Место диуретиков среди других антигипертензивных препаратов. Наряду с b- адреноблокаторами тиазидные диуретики считаются антигипертензивными препаратами первого ряда для длительной терапии больных гипертонической болезнью. Это мнение основывается на результатах многочисленных контролированных исследований, в которых установлено, что тиазидные диуретики не только снижают АД, но и достоверно уменьшают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью.
Недавно В. Psaty и соавт. опубликовали результаты метаанализа 16 рандомизированных плацебо-контролированных исследований, в которых оценивалась антигипертензивная эффективность тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Метаанализ показал, что тиазидные диуретики значительно уменьшают вероятность возникновения мозгового инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС), а также снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных гипертонической болезнью (табл. 3) . Вероятность развития мозгового инсульта и застойной сердечной недостаточности наиболее значительно снижается при длительном применении сравнимых доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (не менее 50 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки). Риск развития ИБС достоверно снижается у больных гипертонической болезнью лишь при использовании низких доз тиазидных диуретиков.
До недавнего времени тиазидные диуретики не рекомендовалось применять для длительной монотерапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Это основывалось не только на наличии диабетогенных побочных реакций при использовании тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, но и на сообщениях о более высокой смертности больных сахарным диабетом, получавших диуретики по поводу артериальной гипертензии. Так, J. Warram и соавт. обнаружили, что общая смертность больных сахарным диабетом в 5,1 раза выше среди тех, кто получает диуретики в связи с артериальной гипертензией. Интересно, что смертность больных сахарным диабетом, не получавших антигипертензивной терапии, была всего в 1,6 раза выше, чем больных с нормальным АД.
С учетом результатов исследования J. Warram и соавт. , включавшего 759 больных, 80% из которых находились на терапии инсулином, и некоторых других наблюдений считается нецелесообразным использование диуретиков в качестве монотерапии артериальной гипертензии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД). Для лечения артериальной гипертензии у больных ИЗСД следует использовать в первую очередь ингибиторы АКФ, при необходимости в сочетании с антагонистами кальция или диуретиками .
Что касается применения тиазидных диуретиков для лечения артериальной гипертензии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД), то оно вполне оправдано при условии назначения небольших доз препаратов (не более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки). Эти рекомендации основываются на результатах рандомизированного исследования по лечению систолической гипертензии у пожилых больных. В этом исследовании было показано, что тиазидоподобный диуретик хлорталидон (12,5-25 мг/сут) в одинаковой степени снижает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией независимо от наличия или отсутствия ИНЗСД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом диуретик в значительно большей степени уменьшал вероятность развития клинически значимых проявлений ИБС (инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть и др.), чем у больных без сахарного диабета (на 56% против 19%) .
Диуретики, как и другие эффективные антигипертензивные препараты, способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка . Поэтому нет оснований отказываться от применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у больных с гипертоническим сердцем, как это рекомендовалось до недавнего времени.
Скорость клубочковой фильтрации не изменяется или снижается при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, в связи с чем эти диуретики (за исключением индапамида) не рекомендуется использовать в качестве монотерапии у больных с артериальной гипертензией и умеренно нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации от 50 до 80 мл/мин).
Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их антигипертензивными препаратами первого ряда у больных с выраженным остеопорозом и нефролитиазом (мочекаменной болезнью).
В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах, рекомендуемых в последние годы для лечения гипертонической болезни, эффективны примерно у 25-65% больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии . С увеличением дозы диуретика его антигипертензивная эффективность возрастает, но в значительно большей мере увеличивается частота побочных эффектов. Поэтому при недостаточной эффективности сравнительно низких доз тиазидных диуретиков (25-50 мг гидрохлортиазида или эквивалентные дозы других препаратов в сутки) прибегают к комбинированной терапии. Известно, что диуретики потенцируют антигипертензивный эффект b-адреноблокаторов, ингибиторов АКФ, блокаторов АТ 1 -рецепторов и др. (за исключением, возможно, лишь антагонистов кальция). Выпускаются комбинированные антигипертензивные препараты, в состав которых входят диуретик и b- адреноблокатор (атенолол + хлорталидон), диуретик и ингибитор АКФ (каптоприл + гидрохлортиазид), диуретик + блокатор АТ 1 -рецепторов (лозартан + гидрохлортиазид) и т.д.
Комбинирование с другими антигипертензивными препаратами увеличивает антигипертензивную эффективность тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и снижает риск развития побочных эффектов, наблюдающихся преимущественно при использовании высоких доз диуретиков.
Таким образом, в настоящее время тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики относятся к антигипертензивным препаратам первого ряда, поскольку они не только вызывают значительное снижение АД, но и предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью.

Литература:

1. Opie Z.H. Drugs for the heart 4 th ed. - Philadelphia, 1995.
2. Kaplan N.M. Clinical hypertension. 5th ed - Baltimore, 1990.
3. The sixth report of the joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Bethesda, 1997.
4. Johnston CJ. The place of diuretics in the treatment of hypertension in 1993: Can we do better? Clin and Exper Hypertension 1993; 15 (6):1239-55.
5. Kaplan NM. Diuretics: Cornerstone of antihypertensive therapy. Amer J. Cardiol 1996;77 (6):3B-5B.
6. Madkour H., Yadallah M.M., Riveline B. et al. Ludapamide is superior to thiazide in the preservation of renal function in patients with renal insufficiency and systemic hypertension. Amer J Cardiol 1996, 77 (6):23-25.
7. Achhammer J., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide. Drugs 1991;41 (suppl 3):80-91.
8. Psaty BM., Smith NZ., Siskovick DS. et al., Health outcomes associated with antihypertensive agents. A systematic review and metaanalysis. JAMA 1997;277 (9):739-45.
9. Warram JH, Zaffel ZMB, Valsania P. et al. Excess mortality associated with diuretic therapy in diabetes mellitus. Arch Intern Med 1991;151 (7):1350-6.
10. Curb JD, Pressel Sz, Cutler JA. et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996;276 (23):1886-92.
11. Yottdiener JS, Reda DJ, Massic BM. et al. Effect of single-drug therapy on reduction of left ventricular mass in mild to moderate hypertension. Circulation 1997;95 (8):2007-14.
12. Neaton JD, Yrimm RH, Jr, Prineas RJ et al. Treatment of mild hypertension study. JAMA 1993;270 (6):713-24.
13. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC. et al. Department of Veterans Affairs single-clung therapy of hypertension study. Amer J Hypertens 1995;8 (2):189-92.

Структурно-функциональной единицей почки является нефрон 1 , который состоит из сосудистого клубочка, окруженного капсулой, системы извитых и прямых канальцев, кровеносных и лимфатических сосудов, нейрогумораль-ных элементов (рис. 25.1).

В результате фильтрации в клубочках почек образуется фильтрат (первич­ная моча), содержащий воду, глюкозу, аминокислоты, ионы бикарбонатов, фосфатов и другие соединения (ежедневно в организме образуется около 2 0 0 л клубочкового фильтрата). В дальнейшем при продвижении фильтрата по сис­теме канальцев происходит его концентрирование, 99% воды и электролитов подвергаются обратному всасыванию - реабсорбции. Замедление реабсорбции всего на 1% приводит к увеличению объема мочи в 2 раза, поэтому ЛС, даже незначительно влияющие на процессы обратного всасывания электролитов в канальцах нефрона, способны вызывать существенное изменение диуреза 2 . Вместе с тем патологические процессы, приводящие к временному или посто­янному изменению структуры клубочков и канальцев, способны вызывать се­рьезные изменения водно-электролитного баланса в организме.

Препараты, влияющие на диурез, - диуретики имеют различные механизмы действия и влияют на процессы в различных участках нефрона (табл. 25.2).

Кроме того, существуют внепочечные механизмы регуляции диуреза. При сни­жении системного уровня АД ниже 90 мм рт. ст. (например, при шоке) проис­ходят уменьшение почечного кровотока, снижение объема фильтрации и умень­шение диуреза. Критическим считается диурез менее 20 мл/ч. Классические диуретики в этой ситуации малоэффективны, так как при снижении фильтра­ции их проникновение в канальцы нефронов затруднено. Назначение ЛС, повышающих системное АД и/или увеличивающих почечный кровоток (добу-тамин, дофамин), приводит к увеличению диуреза.

1 Нефрон - структурно-функциональная единица почечной ткани. В каждой почке взрослого
человека насчитывается около миллиона нефронов. В зависимости от локализации различают
нефроны, расположенные более поверхностно - корковые нефроны и расположенные ближе к
мозговому слою - юкстамедуллярные нефроны.

2 Диурез - объем мочи, выделяемый почками за определенный промежуток времени.

Рис. 25.1. Строение нефрона. Области с высоким осмотическим давлением интерстици-альной жидкости обозначены более темным цветом.

Проксимальные 1 канальцы нефрона. В этом участке нефрона происходит активная реабсорбния натрия, сопровождающаяся изотоническим потоком воды в интерстациальное пространство. На реабсорбиию ионов в этом отделе вли­яют осмотические диуретики и ингибиторы карбоангилразы.

Осмотические диуретики (маннитол) - группа препаратов, фильтрующихся в клубочках нефрона, но плохо реабсорбируюшихся в дальнейшем. В прокси­мальных канальцах нефрона они повышают осмотическое давление фильтрата и выделяются почками в неизмененном виде с изоосмотическим количеством воды.

Ингибиторы карбоангидразы. Препараты этой группы (диакарб) уменьшают реабсорбцию бикарбонатов в проксимальных канальцах путем угнетения про­цессов гидратации двуокиси углерода:

со 2 +н; о -> н 2 со 3 -> H"+HCOf.

Образующиеся в результате этого процесса ионы водорода поступают в просвет канальца в обмен на ионы натрия. Таким образом, применение инги­биторов карбоангидразы увеличивает экскрецию воды, натрия и НС0 3 ~. По-

1 Проксимальный - расположенный ближе (в данном случае ближе к клубочку) в отличие от дистального, расположенного дальше.

Таблица 25.2. Основные свойства различных групп диуретиков

* При длительном применении в высоких дозах.

" Эффект более выражен при гиперальдостерони^мй.

Болезни почек и нарушения водно-электролитного баланса ■> 455

вышение концентрации натрия в просвете канальца приводит к увеличению секреции калия. Потеря организмом бикарбоната может приводить к возник­новению метаболического ацидоза, но при этом диуретическая активность ингибиторов карбоангидразы также снижается.

Восходящий отдел петли нефрона. Этот отдел нефрона непроницаем для воды, но в нем происходит реабсорбция ионов хлора и натрия. Ионы хлора активно переходят в интерстициальное пространство, увлекая за собой ионы натрия и калия (Na + , K + , 2С1 - -контранспортер), кроме того, примерно поло­вина ионов натрия в этом отделе реабсорбируется пассивно. В результате ин-терстициальная жидкость становится гипертоничной по отношению к жидко­сти в просвете канальца. Реабсорбция воды происходит пассивно по градиенту осмотического давления через нисходящий участок петли нефрона. Петлевые диуретики (фуросемид) селективно блокируют Na + , К + , 2Сl - -контранспортер, нарушая транспорт ионов, что приводит к увеличению диуреза. Одновремен­но повышается экскреция ионов магния и кальция.

Дистальный каналец. В разводящем сегменте петли нефрона происходит активный совместный транспорт ионов натрия и хлора в интерстициальное пространство, в результате чего осмотическое давление фильтрата снижается. Здесь происходит реабсобция кальция, который в клетках соединяется со спе­цифическим протеином, а затем возвращается в кровь в обмен на ионы на­трия. Тиазидные диуретики угнетают транспорт ионов натрия и хлора, в ре­зультате чего выведение из организма этих ионов и воды повышается. Увеличение содержания ионов натрия в просвете канальца стимулирует про­цесс обмена ионов натрия на калий и Н + , что может привести к гипокалие-мии 1 и алкалозу.

Собирательные трубочки представляют собой альдостеронзависимый учас­ток нефрона, в котором происходят процессы, контролирующие гомеостаз калия. Альлостерон регулирует обмен ионов натрия на Н + и ионы калия. Ка-лийсберегающие диуретики понижают реабсорбцию ионов натрия, конкурируя с альдостероном за цитоплазматические рецепторы (спиронолактон) или бло­кируя натриевые каналы (амилорид). Препараты этой группы могут вызывать гиперкалиемию.

Классификация диуретиков. Диуретики классифицируют по их действию:

Диуретики, вызывающие преимущественно водный диурез (ингибито­ры карбоангидразы, осмотические диуретики), действуют преимущественно на проксимальные канальцы нефрона;

Петлевые диуретики с наиболее выраженным диуретическим действи­ем, подавляющие реабсорбцию натрия и воды в восходящем отделе петли Генле. Увеличивают экскрецию натрия на 15-25%;

Тиазидные диуретики, действующие преимущественно в области дис-тальных канальцев нефрона. Увеличивают экскрецию натрия на 5-10% ;

Калийсберегающие диуретики, действующие преимущественно в области собирательных трубочек. Увеличивают экскрецию натрия не более чем на 5%.

Принципы рациональной терапии и выбор диуретического препарата. Прин­ципиальные моменты в лечении мочегонными средствами:

Гипокалиемия - снижение концентрации калия в плазме крови,

456 * Клиническая фармакология и фармакотерапия > Глава 25

Назначение слабейшего из эффективных у данного 6оле,ного диуретиков;

Назначение мочегонных средств в минимальных дозах, позволяющих длиться эффективного диуреза (активный диурез предполагает прибавку 800-1000 мл/сут. поддерживающая терапия не более 200 мл/сут);

Применение комбинаций диуретиков с разным механизмом действия при недостаточной эффективности.

Выбор диуретического средства зависит от характера и тяжести заболева-ния, В неотложных ситуациях, например при отеке легких, сильные и быстро­действующие петлевые диуретики вводят внутривенно. При выраженном отеч­ном синдроме (например, у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности) терапию также начинают с внутривенного введе­ния петлевых диуретиков, а в дальнейшем переводят больного на прием фуро-еемида внутрь.

При недостаточной эффективности монотерапии используют комбинации диуретиков с разным механизмом действия: фуросемид + гидрохлортиазид, фуросемид t епиронолактон.

Комбинацию фуросемида с калийсберегаюшими диуретиками используют также для предупреждения нарушения баланса калия.

Для длительной терапии (например, при артериальной гипертензии) при­меняют тиазидные и калийсберегаюшие диуретики.

Осмотические диуретики показаны для увеличения водного диуреза и пре­дупреждения анурии (например, при гемолизе), а также для снижения внут­ричерепного и внутриглазного давления.

Ингибиторы карбоаигидразы используют при глаукоме (уменьшает продук­цию внутриглазной жидкости), при эпилепсии, при острой высотной болезни, для повышения выведения с мочой фосфатов при тяжелой гиперфосфатемии.

Контроль эффективности и бе.(опасности диуретической терапии. Эффектив­ность терапии оценивается по ослаблению симптомов (одышки при отеке лег­ких, отеков при хронической сердечной недостаточности и т.д.), а также по увеличению диуреза. Наиболее надежный способ контроля эффективности долговременной диуретической терапии - взвешивание больших).

Для контроля безопасности проводимого лечения необходимо регулярно оценивать водно-электролитный баланс и АД, в некоторых случаях при про­ведении интенсивной терапии и реанимации может потребоваться контроль центрального венозного давления и состояния свертывающей системы крови (см. главу 20).

25.6.1. Клиническая фармакология тиазидных и тиазидоподобных диуретиков

К тиазидным диуретикам относятся гидрохлортиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид. хлоротиазид, циклотиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, трихлорметиазид, к тиазидоподобным - хлорталилон, клопамид, ксипамид, индапамид, метолазон.

Фармакокинетнка. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики хорошо всасы­ваются в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь. Хлоротиазид плохо растворим в липидах. хлорталилон медленно всасывается и действует долго.

Болезни почек и нарушения водно-электролитного баланса ♦ 457

Связывание с белками высокое. Препараты подвергаются в почках активной канальцевой секреции и поэтому являются конкурентами для секреции моче­вой кислоты, которая выводится из организма с помощью этого же механиз­ма. В результате удаление мочевой кислоты замедляется и повышается ее уро­вень в плазме крови. Диуретики выводятся почти полностью почками, индапамид выводится главным образом с желчью.

Показания. Артериальная гипертензия, задержка жидкости, отеки, связан­ные с сердечной недостаточностью, циррозом печени, отеки при лечении глю-кокортикостероидами и эстрогенами, некоторые нарушения функции почек, предупреждение образования кальциевых почечных конкрементов, лечение цен­трального и нефрогенного несахарного диабета.

Противопоказания. Анурия или тяжелое поражение почек (кроме индапа-мида), сахарный диабет, подагра или гиперурикемия, нарушение функции пе­чени, гиперкальииемия или гиперлипидемия, гипонатриемия. Повышенная чувствительность к тиазидным диуретикам или другим сульфаниламидным пре­паратам.

Гидрохлоротиазид (гипотиазид)

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. В крови на 60% связывается с белками, проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко, выводится почками. Начало действия через 30-60 мин, мак­симум достигается через 4 ч, продолжается 6-12 ч. Т 1/2 быстрой фазы равен 1 , 5 ч, медленной - 13 ч. Продолжительность гипотензивного эффекта 12-18 ч. Гидрохлоротиазид экскретируется более чем на 95% в неизмененном виде, глав­ным образом с мочой (60-80%).

НЛР. Большинство НЛР дозозависимы. Возможно развитие гипокалиемии, слабости, парестезии, гипонатриемии (редко) и метаболического алкалоза, глю-козурии и гипергликемии, гиперурикемии, гиперлипидемии. Диспепсические явления, аллергические реакции, гемолитическая анемия, холестатическая жел­туха, отек легкого, узелковый некротический васкулит.

При одновременном применении с амио-дароном, дигоксином, хинидином наблюдается повышение риска аритмий, связанных с гипокалиемией. Нестероидные противовоспалительные средства, особенно индометацин, могут противодействовать натрийурезу и повыше­нию активности ренина плазмы, вызываемому тиазидными диуретиками, могут снижать антигипертензивный эффект и объем мочи, возможно, путем подавления синтеза простагландинов или задержки натрия и жидкости. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность с сульфаниламид­ными препаратами, фуросемидом и ингибиторами карбоангидразы. При од­новременном применении с препаратами кальция возможна гиперкальии-емия.

Клопамид (бринальдикс)

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, латентный период 1 ч, максимальная концентрация в крови определя­ется через 1 , 5 ч, длительность действия 12 ч. 60% препарата выводится с мо­чой в неизмененном виде.

Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении снижает эффективность инсулина и других сахаросодержаших средств.

458 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 25

Индапамнд (арифон)

Фармакодинамика. Не только оказывает слабое диуретическое действие, но и расширяет системные и почечные артерии. Обладает гипотензивным действием.

Снижение АД объясняется снижением концентрации натрия и уменьшени­ем общего периферического сопротивления из-за снижения чувствительности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, повышения синтеза про-стагландинов (Е 2). При длительном применении у больных с умеренной арте­риальной гипертензией и нарушением функции почек индапамид ускоряет клу-бочковую фильтрацию. Он не влияет на содержание липидов в плазме крови, не изменяет параметры углеводного обмена даже у пациентов с сахарным диа­бетом. Индапамид используется главным образом как гипотензивное ЛС.

Индапамид дает пролонгированный гипотензивный эффект без значитель­ного влияния на диурез. Латентный период 2 нед. Максимальное устойчивое действие препарата развивается через 4 нед.

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в крови определяется через 2 ч. В крови на 75% связывается с белками, может обратимо связываться с эритроцитами. Т |/2 около 14 ч. 70% экскретируется через почки, остальное - через кишечник.

НЛР при применении индапамила отмечаются у 5-10% больных. Возмож­ны тошнота, диарея, кожная сыпь, слабость.

25.6.2. Клиническая фармакология петлевых диуретиков

К петлевым диуретикам относятся фуросемид, буметанид, этакриновая кислота.

Показания. Задержка жидкости, отеки, связанные с декомпенсацией хро­нической сердечной недостаточности, циррозом печени, заболеваниями по­чек (в том числе ОПН), острая левожелудочковая недостаточность (отек лег­ких), острые интоксикации. Не используются для лечения артериальной гипертензии, но их можно применять для купирования гипертонических кри­зов в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, а также для устранения гиперкальциемии.

Противопоказания. Тяжелые нарушения функции печени, панкреатит, са­харный диабет, гиперурикемия, нарушение слуха, повышенная чувствитель­ность к сульфаниламидным препаратам. С осторожностью назначают боль­ным с желудочковыми аритмиями.

Фуросемид (лазикс)

Фармакодинамика. Начало диуретического эффекта при приеме внутрь че­рез 30-60 мин, максимум через 1-2 ч, продолжительность 6-8 ч. При внутри­венном введении эффект проявляется через несколько минут, достигает макси­мума через 30 мин, продолжительность 2 ч. Препарат сохраняет эффективность при низкой клубочковой фильтрации, поэтому его можно использовать при почечной недостаточности.

Фармакокинетика. Фуросемид быстро и полно всасывается при введении любым путем. Биодоступность при приеме внутрь 60-70%, связывание с бел­ками плазмы более 90%. Т 0,5-1 ч. Биотрансформируется в печени с образо­ванием неактивных метаболитов. Выводится с мочой (88%) и желчью (12%).

Болезни почек и нарушения водно-электролитного баланса -fr 459

НЛР. Нарушения минерального обмена: гипонатриемия, гипохлоремичес-кий алкалоз, гипокалиемия и гипомагниемия. Ототоксичность, которая чаще встречается при нарушении функции почек, быстром парентеральном введении больших доз или при совместном приеме с другими ототоксичными препарата­ми (например, аминогликозидами).

Взаимодействие с д р у г и м и ЛС. Следует избегать одновременного или последо­вательного назначения фуросемида и амфотерицина В (усиливается неф-ротоксическое и ототоксическое действие амфотерицина, усугубляются наруше­ния водно-солевого баланса). При одновременном назначении с аминогликозидами возможны ото- и нефротоксические эффекты. При сочетании с ингибиторами АПФ возможно развитие гипотензии при приеме первой дозы, ингибиторы АПФ могут ослаблять выраженность вторичного гиперальдостеронизма и гипокалие-мии. Фуросемид может повышать уровень глюкозы в крови и уменьшать эффек­ты сахароснижаюших препаратов. НПВС, особенно индометаwин, могут проти­водействовать натрийурезу и повышению активности ренина, снижать эффективность фуросемида. При применении средств, вызывающих гипокалие-мию, возрастает риск развития гипокалиемни.

К данной группе мочегонных средств относят: фуросемид , этакриновая кислота , буметонид , пиретанид , торасемид .

ФАРМАКОДИНАМИКА

Названные диуретики начинают оказывать свое действие только после их попадания в первичную мочу путем секреции в проксимальных канальцах; поскольку секреторная активность нефронов у новорожденных и детей возникает медленнее, чем у более старших детей и взрослых. Препараты расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, в частности, повышают почечный кровоток за счет увеличения синтеза простагландинов (I2, E2) в эндотелиальных клетках сосудов. Это приводит к нарушению работы противоточно-поворотной системы петли Генле и повышению клубочковой фильтрации, что способствует усилению мочегонного эффекта.
Кроме того, данная группа диуретиков за счет прямой блокады сульфигдрильных групп ферментов в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле угнетает процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз), что понижает активную реабсорбцию ионов натрия, хлора и частично калия. В этом же отделе нефрона препараты тормозят процесс активной реабсорбции магния, увеличивая его выведение с мочой. Снижение уровня магния в плазме крови приводит к уменьшению продукции паратгормона, что сопровождается снижением реабсорбции кальция.
Препараты усиливают выделение из организма солей и воды за счет их способности ингибировать карбоангидразу и электронейтральную помпу. Последняя принимает участие в обмене органических и неорганических анионов на ионы натрия, калия и хлора в восходящей части петли Генле на апикальной мембране.
Этакриновая кислота конкурирует с антидиуретическим гормоном за рецепторы на эпителии в собирательных трубочках почек.
Фармакологические эффекты : увеличение диуреза; понижение тонуса сосудов (в основном вен), уменьшение преднагрузки на сердце; повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации; увеличение выведения с мочой магния (первично) и кальция (вторично).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Препараты вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно) или принимают внутрь утром натощак. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, биоусвоение составляет 60-70%. В крови петлевые диуретики связываются с белками более чем на 95%. Биотрансформация осуществляется в печени за счет образования парных соединений с глюкуроновой кислотой. Экскретируются препараты почками путем фильтрации и канальцевой секреции (75%) и частично печенью с желчью. При острой и хронической почечной недостатончости почечный клиренс данных диуретиков уменьшается, но возрастает их выведение кишечником. Период полуэлиминации из крови колеблется от 30 до 90 минут. Кратность назначения 1 (2) раза в сутки.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Петлевые мочегонные можно комбинировать с другими диуретиками (например, с триамтереном или амилоридом; есть готовые комбинации - Фрусемен etc.); с антигипертензивными средствами; с препаратами для лечения сердечной недостаточности.
Препараты данной группы нельзя одновременно назначать с ото- и нефротоксичными препаратами (усиление нежелательных реакций), а также с нестероидными противовоспалительными средствами первого поколения (фармакодинамический антагонизм). При взаимодействии с лекарственными средствами, интенсивно связывающимися с белком (непрямые антикоагулянты, клофибрат и другие), происходит вытеснение диуретиков из связи с альбуминами и ослабление их эффектов.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1. Артериальная гипертензия , ортостатические явления .
2. Обезвоживание организма ("высушивающий эффект") может привести к сгущению крови и тромбозу.
3. Гипонатриемия в суточной моче, которая примерно равна суточному потреблению натрия может приводить к поражению центральной нервной системы. Она сопровождается следующими симптомами: головной болью, головокружением, анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, слабостью, появлением характерного "вкуса медной пуговицы" во рту etc.
При уровне натрия менее 110 мМ/л усугубляется набухание клеток, в том числе в WYC? что проявляется дезориентацией, сонливостью, психической "загруженностью", в острых тяжелых случаях следует аритмия, миоклонус, судороги и кома.
Важно подчеркнуть, что быстрая коррекция гипонатриемии (как, впрочем, и гипернатриемии) недопустима (!). Она вызывает поражение миелина с последующей вакуолинизацией аксонов при относительной сохраненности осевых цилиндров. Чаще развивается центральный миелиноз варолиевого моста, который рентгенологически напоминает нарушения, обнаруживаемые при рассеянном склерозе, деменции, энцефалите (снижение плотности ткани моста), однако без перивентрикулярных поражений. Максимально интенсивно коррекцию дезионии по натрию следует проводить гипертоническими натрийсодержащими растворами из расчета 12 ммоль/л/сут.
4. Гипокалиемия сопровождается следующими симптомами: слабостью, усталостью, депрессией, безразличием к окружающему, анорексией, запором, тошнотой, рвотой, парестезией, судорогами икроножных мышц, полиурией, мышечной слабостью, рабдомиолизом, метаболическим алкалозом, нарушением сердечной деятельности - атриальные и вентрикулярные экстрасистолы и повышение чувствительности к сердечным гликозидам (на ЭКГ: снижение интервала S-T, инверсия волны T, появление U-волны, реже - расширение комплекса QRST).
5. Гипомагнезиемия и гипокальциемия сопровождаются следующими симптомами: болями в сердце, судорожными сокращениями, аритмиями, депрессией, нарушениями со стороны свертывающей системы крови, уро- и холелитиазом (последний можно предотвратить одновременным приемом гидрохлортиазида).
6. Гипохлоремический алкалоз возникает только при длительном применении, так как его появление компенсируется незначительным ингибированием карбоангидразы. Для уменьшения алкалоза назначают аммония хлорид или калия хлорид (последний лучше, так как он одновременно устраняет недостаток калия в организме). Гипохлоремический алкалоз может привести к печеночной коме.
7. Гиперурикемия возникает как следствие нарушения препаратами секреции мочевой кислоты в просвет канальца (диуретики конкурируют с мочевой кислотой за транспортные системы) и уменьшения объема мочи. Появляется опасность артралгий, хронической нефропатии, ятрогенной подагры. К применению урикозурических (пробенецида, сульфинпиразона) и урикодепрессивных (аллопуринола) средств следует прибегать только в тех случаях, когда уровень мочевой кислоты в крови начинает превышать 6,8 мг/100 мл у мужчин и 7,5 мг/100 мл у женщин.
8. Повышение концентрации глюкозы в крови (так как петлевые диуретики подавляют секрецию инсулина). При появлении глюкозурии мочегонные средства следует отменить.
9. Фуросемидзависимая почка - результат длительного применения петлевых диуретиков.
10. Ототоксичность . Важно отметить, что при комбинировании этих мочегонных с другими ототоксичными средствами, а также при наличии у больного отита, менингита, почечной недостаточности возникает необратимая патология органов слуха.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Петлевые диуретики используют для ликвидации острой и хронической сердечной недостаточности . При хронической сердечной недостаточности предпочтение отдают препаратам с пролонгированным действием - пиретаниду и торасемиду. Эти же препараты чаще применяют у больных с гипертонической болезнью . При гипертоническом кризе назначают фуросемид или этакриновую кислоту.
Препараты эффективны при отеке легких и мозга любого генеза . При отеке мозга на фоне менингита резко увеличивается концентрация антидиуретического гормона в крови, поэтому препаратом выбора следует считать этакриновую кислоту, которая конкурирует с названным гормоном за его рецепторы.
Мочегонные данной группы эффективны при острой и хронической почечной недостаточности . Причем препараты можно назначать в любую фазу почечной недостаточности (!). Они эффективны при скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин (в норме этот показатель составляет 120-130 мл/мин), что отмечают при выраженной сердечной и почечной недостаточности. Однако при нефритической и нефротической формах острого гломерулонефрита из-за гипоальбуминемии снижена диуретическая реакция, поэтому их вводят в большей дозе.
Отравления диализабельными ядами с малым объемом распределения являются показанием для использования петлевых диуретиков, даже в случае поражения сердечной мышцы.
Наконец, эти препараты вводят при эссенциальной гиперкальциемии и при гиперкальциемии , возникшей на фоне передозировки витамина Д .
Следует отметить, что этакриновая кислота, в отличие от других петлевых диуретиков, является препаратом не сульфаниламидной структуры, поэтому ей отдают предпочтение у больных с идиосинкразией к лекарствам, имеющим такую структуру. К числу таких препаратов относят и пероральные антидиабетические, и противоинфекционные сульфаниламидные средства.